Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es un grupo -NRaRb o -ORa y

R2 es - NH2,

-NHCORc, -NHCONHRc, -NHSO2Rc, -C≥CRd o Rd

en donde Ra, Rb, Rc y Rd, iguales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo además opcionalmente sustituido, seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-alquilo(C1-C6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-C6), arilo, aril-alquilo(C1-C6), heteroarilo y heteroaril-alquilo(C1-C6), o Ra y Rb, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado de S, O, N o NH, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de 3, 4-dihidro-2H-pirrolo[1, 2-a]pirazin-1-ona La presente invención se refiere a determinados derivados 4, 7-disusutituidos de compuestos 3, 4-dihidro-2Hpirrolo[1, 2-a]pirazin-1-ona, que modulan la actividad de proteína quinasas. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades producidas por la desregulación de la actividad de proteína quinasas. La presente invención describe también métodos para preparar estos compuestos, bibliotecas combinatorias de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos de tratamiento de enfermedades que usan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. El mal funcionamiento de las proteína quinasas (PK) es la característica de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en los cánceres humanos codifican PK. Las actividades potenciadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis postquirúrgica.

Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden tener una función principal en la patogénesis y desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Para referencias generales al mal funcionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 -465 y Carcinogenesis 2008, 29, 1087-191.

Se describen derivados de 8-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-pirrolo[1, 2-a]pirazin-1-ona para prevenir y tratar la infección por el VIH y en la prevención, retraso del inicio y tratamiento del SIDA, en el documento WO 2004/047725 de Merck & Co., Inc., EE.UU. Los autores de la presente invención ahora han descubierto que los nuevos compuestos de fórmula (I) , descritos más adelante, son inhibidores de quinasa y por lo tanto son útiles en terapia como agentes antitumorales.

Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto 4, 7-disustituido-3, 4-dihidro-2Hpirrolo[1, 2-a]pirazin-1-ona representado por la fórmula (I) :

en donde:

R1 es un grupo -NRaRb o -ORa y

R2 es -NH2, -NHCORc, -NHCONHRc, -NHSO2Rc, -C≡CRd o Rd,

en donde Ra, Rb, Rc y Rd, iguales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo además opcionalmente sustituido, seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-alquilo (C1-C6) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , heteroarilo y heteroaril-alquilo (C1-C6) , o Ra y Rb, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado de S, O, N o NH, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona métodos de síntesis de compuestos 4, 7-disustituido-3, 4-dihidro-2Hpirrolo[1, 2-a]pirazin-1-ona, representados por la fórmula (I) , preparados por un procedimiento que consiste en transformaciones sintéticas convencionales.

La presente invención también describe un método para tratar enfermedades causadas y/o asociadas con la actividad de proteína quinasa desregulada, en particular la familia de PLK, ABL, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EE2FK, EGFR1, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, IGFR1, IKK2, IR, JAK2, JAK3, KIT, LCK, MAPKAPK2, MET, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alfa, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PIM3, PKAalfa, PKCbeta, PLK1, RET, SULU1, SYK, TRKA, VEGFR2, VEGFR3 o ZAP70.

Un método descrito preferido de la presente invención es tratar una enfermedad causada por y/o asociada con la actividad de proteína quinasa desregulada seleccionada del grupo que consiste en cáncer, infección vírica, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, trastornos de proliferación celular, trastornos

autoinmunitarios y neurodegenerativos. Otro método descrito preferido de la presente invención es tratar tipos específicos de cánceres que incluyen: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye cáncer del pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, que incluye carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de línea linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de línea mieloide, que incluyen leucemias mieloides aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.

Otro método descrito preferido de la presente invención es tratar trastornos de proliferación celular específicos tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis postquirúrgica.

Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis tumoral y metástasis, así como en el tratamiento del rechazo de trasplante de órgano y enfermedades de hospedante contra injerto.

La presente invención describe además un método de tratamiento que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con terapia de radiación o régimen de quimioterapia para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer. Además la invención proporciona un método in vitro para inhibir la actividad de proteína quinasa, que comprende poner en contacto dicha proteína quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) .

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos conocidos, agentes de tipo antibiótico, agentes que dañan o intercalantes del ADN, agentes basados en platino, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes antihormonales tales como antiestrógenos, antiandrógenos e inhibidores de aromatasa, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (p. ej., inhibidores de la COX-2) , inhibidores de metaloproteasas de la matriz, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de otras quinasas, agentes anti-receptores de factores de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis (p. ej., inhibidores de la angiogénesis) , inhibidores de la farnesil-transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de quinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de la respuesta hipóxica y similares, para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer. Adicionalmente, la invención proporciona un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido antes, o composiciones farmacéuticas del mismo y uno o más agentes quimioterapéuticos, como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer.

En otro aspecto más la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido antes, para usar como un medicamento.

Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 es un grupo -NRaRb o -ORa y

R2 es -NH2, -NHCORc, -NHCONHRc, -NHSO2Rc, -C=CRd o Rd

en donde Ra, Rb, Rc y Rd, iguales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo además opcionalmente sustituido, seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-alquilo (C1-C6) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) ,

heteroarilo y heteroaril-alquilo (C1-C6) , o Ra y Rb, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado de S, O, N o NH, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 es un fragmento indicado por cualquiera de 15 los códigos A1-A158 y R1 es un fragmento indicado por cualquiera de los códigos B1-B27:

3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento comprende:

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6, y R2 es NH2, según una cualquiera de las etapas alternativas:

d.1) con un ácido o un haluro de acilo de fórmula (VI) : RcCOZ (VI) en donde Rc es como se define en la reivindicación 1 y Z es un halógeno o un grupo -OH, para dar un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6 y Rc es como se ha definido antes; o d.2) con un isocianato de fórmula (VII) : RcNCO (VII) en donde Rc es como se ha definido antes, para dar un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6 y Rc es como se ha definido antes; o d.3) con un haluro de sulfonilo de fórmula (VIII) : RcSO2Z' (VIII) en donde Rc es como se ha definido antes y Z' es un halógeno, para dar un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6 y Rc es como se ha definido antes; o h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6, según una cualquiera de las etapas alternativas: h.1) con un ácido o éster borónico de fórmula (XII) : R2'B (OZ"Z'") 2 (XII) en donde R2' es Rd y Rd es como se define en la reivindicación 1, Z" y Z"' son H, alquilo o considerados junto con los átomos de oxígeno a lo que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, para dar un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6 y R2' es como se ha definido antes; o h.2) con un alquino terminal de fórmula (XIII) : RdC≡CH (XIII) en donde Rd es como se ha definido antes, para dar un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6 y Rd es como se ha definido antes;

opcionalmente separar el compuesto de fórmula (I) resultante en los isómeros individuales; convertir el compuesto de fórmula (I) resultante en un compuesto de fórmula (I) diferente, sustituyendo el grupo -ORa por un grupo diferente que representa R1, y/o en una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la conversión opcional de un compuesto de 20 fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) , se lleva a cabo por una o más de las siguientes reacciones:

m.1) hidrólisis ácida o básica de un compuesto de fórmula (I) , en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -ORa y Ra es hidrógeno, o la sal correspondiente;

m.2) transesterificación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6, por reacciones con un compuesto de fórmula (XIV) : Ra-OH (XIV) para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -ORa y Ra es un alquilo C1-C6 diferente; 5 m.3) aminolisis de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6, por reacción con un compuesto de fórmula (XV) : HNRaRb (XV) para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -NRaRb; m.4) esterificación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es un grupo -OH o su sal correspondiente, por 10 reacción con un compuesto de fórmula (XIV) como se ha definido antes, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -ORa; m.5) amidación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es un grupo -OH o su sal correspondiente, por reacción con un compuesto de fórmula (XV) como se ha definido antes, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I) en donde R1 es -NRaRb.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende: p) hidrolizar en condiciones ácidas o básicas el compuesto de fórmula (V) en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1- C6;

r) hacer reaccionar el derivado de ácido resultante con una resina formil-poliestirénica derivatizada de fórmula (XIX) :

(P) -CH2-NHRa (XIX) en donde (P) es la resina y Ra es como se define en la reivindicación 1; s) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) resultante:

en donde (P) y Ra son como se han descrito antes, con un agente de reducción adecuado tal como cloruro de cromo 25 (II) , hidrogenosulfuro de tetrabutilamonio o cloruro de estaño (II) ;

y

t) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) resultante:

en donde (P) y Ra son como se han descrito antes, como se describen en la reivindicación 3 en una cualquiera de 30 las etapas (d.1) y (d.2) ;

u) escindir la resina en condiciones ácidas del compuesto de fórmula (XXII) resultante:

para dar un compuesto de fórmula (I) , en donde R2" es -NHCORc o -NHCONHRc, en donde Rc es como se define en la reivindicación 1, y R1 es -NHRa, en donde Ra es como se define en la reivindicación 1;

5º v) hidrolizar en condiciones ácidas o básicas el compuesto de fórmula (XI) en donde R1 es -ORa y Ra es alquilo C1-C6;

w) hacer reaccionar el derivado de ácido resultante con una resina formil-poliestirénica derivatizada de fórmula (XIX) : (P) -CH2-NHRa (XIX) 10 en donde (P) es la resina y Ra es como se ha definido antes; z) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXIII) resultante:

en donde (P) y Ra son como se han descrito antes, con un ácido o éster borónico de fórmula (XII) : R2"'B (OZ"Z'") 2 (XII) 15 en donde R2'" es Rd y Rd es un grupo además opcionalmente sustituido, seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquil-alquilo (C1-C6) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1- C6) , heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C6) , y Z" y Z"' son como se definen en la reivindicación 3; x) escindir la resina en condiciones ácidas del compuesto de fórmula (XXVI) resultante:

para dar un compuesto de fórmula (I) , en donde R2'" es como se ha definido antes y R1 es -NHRa,

en donde Ra es como se ha definido antes;

opcionalmente separar el compuesto de fórmula (I) resultante en los isómeros individuales; convertir el compuesto de fórmula (I) resultante en un compuesto de fórmula (I) diferente y/o en una sal farmacéuticamente aceptable si se desea.

6. Una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I) :

en la que:

R1 es un grupo -NRaRb o -ORa y

R2 es -NH2, -NHCORc, -NHCONHRc, -NHSO2Rc, -C=CRd o Rd

en donde Ra, Rb, Rc y Rd, iguales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo además opcionalmente sustituido, seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil-alquilo (C1-C6) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , heteroarilo y heteroaril-alquilo (C1-C6) , o Ra y Rb, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,

pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado de S, O, N o NH, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Una biblioteca según la reivindicación 6, en donde el compuesto tiene la fórmula:

en donde los fragmentos A y B son como se definen en la reivindicación 2, y en donde el compuesto es uno de los citados en la presente memoria a continuación:

Entrada Compuesto Método de HPLC HPLC t.r. min. [M+H]+

1374 A157-M-B65 isómero S 4 1, 196 408, 2

1375 A157-M-B65 isómero R 4 1, 224 408, 2

1376 A133-M-B61 isómero R 4 1, 373 464, 2

1377 A127-M-B61 isómero R 4 1, 332 414, 2

1378 A157-M-B161 isómero R 4 1, 052 415, 2

1379 A158-M-B61 isómero R 4 1, 238 432, 2

1380 A133-M-B61 isómero S 4 1, 375 464, 2

1381 A127-M-B61 isómero S 4 1, 363 414, 2

1382 A133-M-B62 isómero R 4 1, 426 458, 2

1383 A127-M-B62 isómero R 4 1, 092 408, 2

1384 A157-M-B62 isómero R 4 409, 2 1, 003

1385 A158-M-B62 isómero R 4 1, 109 426, 2

1386 A133-M-B62 isómero S 4 1, 332 458, 2

1387 A127-M-B62 isómero S 4 1, 121 408, 2

1388 A133-M-B63 Mezcla de diast. no resuelta 4 1, 173 497, 2

1389 A127-M-B63 Mezcla de diast. no resuelta 4 1, 02 447, 2

1390 A157-M-B63 Mezcla de diast. no resuelta 4 0, 782 448, 2

1391 A158-M-B63 P26 Mezcla de diast. no resuelta. 4 1, 031 465, 2

1392 A133-M-B64 isómero R 4 1, 44 472, 2

1393 A127-M-B64 isómero R 4 1, 148 422, 2

1394 A157-M-B64 isómero R 4 0, 92 423, 2

1395 A158-M-B64 isómero S 4 1, 331 472, 2

1396 A127-M-B64 isómero S 4 1, 181 422, 2

1397 A133-M-B65 isómero S 4 1, 571 457, 2

1398 A127-M-B65 isómero S 4 1, 44 407, 2

1399 A158-M-B65 isómero S 4 1, 451 425, 2

8. Un método in vitro para inhibir la actividad de proteína quinasa que comprende poner en contacto la quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula

(I) , como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una composición farmacéutica del mismo como se define en la reivindicación 9, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para usar como un medicamento.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para usar en un método para tratar enfermedades causadas y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa alterada.

13. Un compuesto intermedio de fórmula (V)

en donde R1 es como se define en la reivindicación 1. 14. Un compuesto intermedio de fórmula (XI)

en donde R1 es como se define en la reivindicación 1.