Anticuerpos anti-VEGF y sus usos.

Un anticuerpo anti-VEGF, o un fragmento de unión anti-VEGF del mismo que comprende unas CDR que tienen secuencias de aminoácidos que corresponden con las SEC ID Nº 3 (CDR-H1),

SEC ID Nº 4 (CDR-H2), SEC ID Nº 5 (CDR-H3), SEC ID Nº 6 (CDR-L1), SEC ID Nº 7 (CDR-L2) y laSEC ID Nº 8 (CDR-L3), donde CDRH1 incluye la sustitución de N31F y opcionalmente también T28P, más opcionalmente donde las CDR incluyen una o más mutaciones o combinaciones de mutaciones que se seleccionan de entre una o más de las Tablas 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-1 a 12-9 y 13, donde las seis CDR juntas tienen hasta 17 sustituciones de aminoácidos en comparación con las secuencias CDR del anticuerpo bevacizumab, y donde la CDR-H1 en dicho anticuerpo VEGF no consiste en una de las secuencias CDR-H1 que se exponen en las Tablas 12-1 a 12-9, y donde el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF del mismo tiene una afinidad mayor para el VEGF humano que el bevacizumab y donde toda la numeración de sustitución es según Kabat.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/039029.

Solicitante: AbbVie Biotherapeutics Inc.

Inventor/es: POWERS, DAVID, B., DUBRIDGE, ROBERT, B., HARDING,FIONA, AKAMATSU,YOSHIKO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K47/48 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07K16/22 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de crecimiento.
  • C12N15/13 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inmunoglobulinas.
  • C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos anti-VEGF y sus usos

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2. Campo de la invención

La presente invención se refiere a anticuerpos anti-VEGF, composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-VEGF, y los usos terapéuticos de tales anticuerpos.

3. Antecedentes

La angiogénesis ha surgido como una diana terapéutica atractiva debido a su implicación en una variedad de afecciones patológicas, que incluyen el crecimiento tumoral, las retinopatías proliferativas, la degeneración macular relacionada con la edad, la artritis reumatoide (RA), y psoriasis (Folkman et al., 1992, J. Biol. Chem. 267:1931- 1934). La primera indicación de factores angiogénicos moleculares específicos se basaba en la observación de la fuerte respuesta neovascular que inducían los tumores trasplantados. Se sabe ahora que la angiogénesis es esencial para el crecimiento de la mayoría de los tumores primarios y su metástasis posterior. Ya se han asociado numerosas moléculas con la regulación positiva de la angiogénesis, que incluyen al factor de crecimiento transformante (TGF)- a, TGF-p, factor de crecimiento del hepatocito (HGF), factor de necrosis tumoral-a, angiogenina, interleucina (IL)-8, y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, también llamado VEGFA o factor de permeabilidad vascular (VPF)) (Ferrara et al., 23, Nature Medicine 9:669-676).

Las proteínas VEGF son importantes proteínas de señalización implicadas tanto en la vasculogénesis embrionaria normal (la formación de novo del sistema circulatorio embrionario) como la angiogénesis anormal (el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de un sistema vascular pre-existente) (Ferrara et al., 1996, Nature 38:439-442; Dvorak et al., 1995, Am. J. Pathol. 146:129-139).El VEGF se asocia con tumores sólidos y enfermedades malignas hematológicas, síndromes neovasculares infraoculares, inflamación y edema cerebral, y patologías del tracto reproductor femenino (Ferrara et al., 23, Nature Medicine 9:669-676). El ARNm VEGF está sobre-expresado en muchos tumores humanos, incluyendo los de pulmón, mama, tracto gastrointestinal, riñón, páncreas y ovario (Berkman et al., 1993, J. Clin. Invest. 91:153-159). Los aumentos de VEGF en el humor acuoso y vitreo de los ojos se han asociado con varias retinopatías (Aiello et al., 1994, N. Engl. J. Med. 331:148-1487). La degeneración macular relacionada con la edad (AMD), una de las principales causas de pérdida de visión en la vejez se debe a la neovascularización y permeabilidad vascular. Se ha demostrado la localización del VEGF en las membranas coroideas neovasculares en pacientes afectados con AMD (López et al., 1996; Invest. Ophtalmo.Vis. Sci. 37:855- 868).

La familia del gen VEGF incluye el miembro VEGFA prototípico, así como VEGFB, VEGFC, VEGFD y el factor de crecimiento placentario (PLGF). El gen VEGFA humano se organiza como ocho exones separados por siete intrones. Al menos existen seis isoformas diferentes de VEGF, VEGF121, VEGF145, VEGF162, VEGF-ms, VEGFi65b, VEGF183, VEGF189, y VEGF26, donde los subíndices se refieren al número de aminoácidos que permanecen tras la escisión de señal. El VEGF nativo es una glucoproteína homodimérica de unión a la heparina de 45 kDa (Ferrara et al., 23, Nature Medicine 9:669-676). El VEGF (específicamente el VEGFA) se une a dos receptores de la tirosina quinasa relacionados, el VEGFR-1 (también llamado Flt-1) y VEGFR-2 (también llamado Flk-1 o región del dominio quinasa (KDR) o CD39). Cada receptor tiene siete regiones extracelulares y una transmembrana. El VEGF también se une a las neuropilinas NRP1 (también llamada receptor del factor de crecimiento celular vascular endotelial 165 (VEGF165R o CD34) y NRP2 también llamada receptor 2 del factor de crecimiento celular vascular endotelial 165 (VEGF165R2)).

Dado su papel central en la regulación de la angiogénesis, el VEGF proporciona una diana atractiva para la intervención terapéutica. Además, se están desarrollando actualmente una variedad de estrategias terapéuticas con el fin de bloquear al VEGF o su sistema de señalización del receptor, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas. El anticuerpo anti-VEGF bevacizumab, también llamado rhuMab VEGF o Avastin®, es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF recombinante humanizado creado y comercializado por Genentech (Presta et al., 1997, Cáncer Res. 57:4593-4599). Con el fin de construir el bevacizumab las regiones determinante de complementariedad (CDR) del anticuerpo monoclonal anti-VEGF murino A.4.6. 1 se injerta en armazones humanos y una región constante de IgG. Se introdujeron entonces mutaciones adicionales fuera de las CDR en la molécula para mejorar la unión, consiguiendo un anticuerpo en el que ~ 93% de la secuencia de aminoácidos se deriva de la lgG1 humana y ~ 7% de la secuencia se deriva del anticuerpo murino A.4.6.1. El bevacizumab tiene una masa molecular de aproximadamente 149. Daltons y está glucosilado.

El Ranibizumab es un fragmento Fab madurado por afinidad derivado del bevacizumab. El ranibizumab tiene una mayor afinidad por VEGF y también es de menor tamaño, lo que le permite penetrar mejor en la retina, y por lo tanto tratar la neovascularización ocular asociada con la AMD (Lien y Lowman, en: Chernajovsky, 28, Therapeutic

Antibodies. Handbook de Experimental Pharmacology 181, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 131-15). El ranibizumab se desarrolló y comercializó por Genentech bajo la marca registrada Lucentis®. La publicación PCT WO 3/99999 describe una metodología para generar y explorar eficazmente en bibliotecas de proteínas, proteínas optimizadas con funciones biológicas deseables. La publicación US 22/32315 describe los anticuerpos anti- VEGF y las formas variantes de los mismos.

El tratamiento de pacientes de cáncer con un régimen que Incluye el Avastln® puede dar como resultado efectos secundarios que incluyen hipertensión, protelnurla, acontecimientos tromboembólicos, hemorragia y toxicidad cardíaca (Blowers & Hall, 29, Br. J. Nurs. 18(6):351-6, 358). También, a pesar de ser un anticuerpo humanizado, el bevaclzumab puede producir una respuesta ¡nmunltarla cuando se administra a seres humanos. Tal respuesta ¡nmunltarla puede dar como resultado un aclaramlento mediado por complejos inmunitarios de los anticuerpos o fragmentos de la circulación, y hacer que su administración repetida sea inadecuada para la terapia, reduciendo de esta manera el beneficio terapéutico para el paciente y limitar la re-administración del anticuerpo.

En consecuencia, existe la necesidad de que se proporcionen anticuerpos anti-VEGF mejorados o fragmentos que superen uno o más de estos problemas, por ejemplo, generando variantes con una afinidad mayor que el bevacizumab que pueda administrarse a dosis reducidas, o variantes con inmunogenicidad y otros efectos secundarios reducidos en comparación con el bevacizumab.

La cita o identificación de cualquier referencia de la Sección 3 o de cualquier otra sección de esta solicitud no se debería tomar como una admisión de que tal referencia está disponible como técnica precedente a la presente

divulgación.

4. Sumario

La presente divulgación se refiere a variantes del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab con inmunogenicidad reducida y afinidad mejorada para el VEGF en comparación con bevacizumab o ranibizumab. El bevacizumab tiene tres CDR de cadena pesada, denominadas en el presente documento (ordenadas del extremo amino- carboxilo) CDR-H1, CDR-H2, y CDR-H3, y tres CDR de cadena ligera, denominadas en el presente documento (ordenadas del extremo amino-carboxilo) CDR-L1, CDR-L2 , y CDR-L3. Las secuencias de las CDR del bevacizumab se muestran en las Figuras 1A y 1B, y su numeración se expone en la Tabla 1 (para las CDR de la cadena pesada) y en la Tabla 2 (para las CDR de la cadena ligera). Se generó un anticuerpo relacionado, el ranibizumab, por maduración de afinidad del bevacizumab. El ranibizumab tiene secuencias CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 y CDR-H2 idénticas al bevacizumab, pero varía en sus secuencias CDR-H1 y CDR-H3 de las del bevacizumab. Las secuencias de cadena pesada y cadena ligera del ranibizumab se muestran en la Figura 1C, y las CDR se exponen en la Figura 1D.

Los anticuerpos de la divulgación generalmente tienen al menos una sustitución de aminoácidos en al menos una CDR de cadena pesada en comparación con el bevacizumab y ranibizumab.

Un anticuerpo anti-VEGF, o un fragmento de unión anti-VEGF del mismo que comprende CDR que tienen secuencias de aminoácidos que corresponden con las SEC ID N° 3 (CDR-H1), SEC ID N° 4 (CDR-H2),... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo anti-VEGF, o un fragmento de unión anti-VEGF del mismo que comprende unas CDR que tienen secuencias de aminoácidos que corresponden con las SEC ID N° 3 (CDR-H1), SEC ID N° 4 (CDR-H2), SEC ID N° 5 (CDR-H3), SEC ID N° 6 (CDR-L1), SEC ID N° 7 (CDR-L2) y laSEC ID N° 8 (CDR-L3), donde CDRH1 incluye la sustitución de N31F y opcionalmente también T28P, más opcionalmente donde las CDR incluyen una o más mutaciones o combinaciones de mutaciones que se seleccionan de entre una o más de las Tablas 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12-1 a 12-9 y 13, donde las seis CDR juntas tienen hasta 17 sustituciones de aminoácidos en comparación con las secuencias CDR del anticuerpo bevacizumab, y donde la CDR-FI1 en dicho anticuerpo VEGF no consiste en una de las secuencias CDR-FI1 que se exponen en las Tablas 12-1 a 12-9, y donde el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF del mismo tiene una afinidad mayor para el VEGF humano que el bevacizumab y donde toda la numeración de sustitución es según Kabat.

2. El anticuerpo anti-VEGF o el fragmento de unión anti-VEGF de la reivindicación 1, donde las CDR de la cadena pesada incluyen una combinación de sustituciones que se seleccionan de entre:

(a) N31 F en la CDR-H1, H97D en la CDR-H3, Y99D en la CDR-H3, y S1aG en la CDR-H3;

(b) N31 F en la CDR-H1, H97P en la CDR-H3, Y99D en la CDR-H3, y S1aG en la CDR-H3;

(c) N31F en la CDR-H1, H97P en la CDR-H3, y Y99E en la CDR-H3;

(d) N31 F en la CDR-H1, H97E en la CDR-H3, y Y99E en la CDR-H3;

(e) N31F en la CDR-H1, H97D en la CDR-H3, y Y99E en la CDR-H3;

(f) N31 F en la CDR-H1, FI97E en la CDR-FI3, Y99D en la CDR-FI3, y S1aG en la CDR-H3;

(g) N31 F en la CDR-H1, Y99D en la CDR-H3, y S1aG en la CDR-H3;

(h) N31F en la CDR-H1, H97P en la CDR-H3, y Y99D en la CDR-H3;

(i) N31F en la CDR-H1, H97D en la CDR-H3, y S1aG en la CDR-H3;

(j) N31 F en la CDR-H1 y S1aG en la CDR-H3;

(k) N31F en la CDR-H1, H97P en la CDR-H3, y S1aG en la CDR-H3.

3. El anticuerpo anti-VEGF o el fragmento de unión anti-VEGF de la reivindicación 2, en el que, aparte de las combinaciones de sustituciones seleccionadas de entre (a) a (k), las CDR de cadena pesada no comprenden mutaciones adicionales en comparación con las secuencias CDR de cadena pesada del anticuerpo bevacizumab.

4. El anticuerpo VEGF o el fragmento de unión anti-VEGF de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde las seis CDR juntas tienen hasta 16, hasta 15, hasta 12, hasta 11, hasta 1, hasta 9, hasta 8, hasta 7, hasta 6, hasta 5, o hasta 4 sustituciones de aminoácidos en comparación con las secuencias CDR del anticuerpo bevacizumab.

5. El anticuerpo anti-VEGF o el fragmento de unión anti-VEGF de las reivindicaciones 1 a 4, donde cualquier CDR individual no tiene más de dos o tres sustituciones de aminoácidos en comparación con la secuencia de CDR correspondiente del anticuerpo bevacizumab.

6. El anticuerpo anti-VEGF o el fragmento de unión anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que es:

(i) un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión anti-VEGF de un anticuerpo monoclonal, respectivamente; y/o

(¡i) un anticuerpo humano o humanizado, o un fragmento de unión anti-VEGF de un anticuerpo humano o humanizado, respectivamente.

7. El anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que es una IgG, por ejemplo, una lgG1 o una lgG2.

8. El anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que:

(i) incluye una o más mutaciones en la región Fe que aumenta la actividad ADCC;

(ii) no está fucosilado; y/o

(iii) incluye una o más mutaciones en la región Fe que o aumenta la unión a FcyR o aumentan la unión al FcRn.

9. El anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión anti-VEGF de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que incluye una o más mutaciones en la región Fe que disminuyen la actividad ADCC.

1. El anticuerpo anti-VEGF o un fragmento de unión anti-VEGF de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que tiene:

(i) otra de dichas una o más mutaciones, una secuencia VFI que se corresponde con la SEC ID N° 1 y una secuencia VL que corresponde con la SEC ID N° 2.

(ii) otra de dichas una o más mutaciones, una secuenciad de cadena pesada que corresponde a la SEC ID N° 9 y una secuencia de cadena ligera que corresponde a la SEC ID N° 1;

(iii) una afinidad que es de 1,5 a 5 veces, o de 2 a 3 veces, mayor que la afinidad de un anticuerpo que tiene una secuencia VH que corresponde con la SEC ID N° 1 y una secuencia VL que corresponde con la SEC ID N°

2; o

(iv) una afinidad que es de 1,5 a 5 veces, o de 2 a 3 veces, mayor que la afinidad de un anticuerpo que tiene una secuencia de cadena pesada que corresponde con la SEC ID N° 9 y una secuencia de cadena ligera que corresponde con la SEC ID N° 1;

opcionalmente donde dicha afinidad es una medición de la KD que se analiza con un biosensor.

11. El anticuerpo antl-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 que está purificado, por ejemplo, hasta al menos un 85%, al menos un 9%, al menos un 95% o al menos un 98% de homogeneidad.

12. Un conjugado anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

15. Un vector que comprende el ácido nucleico de la reivindicación 14.

16. Una célula huésped procariota o eucariota transformada con el vector de acuerdo con la reivindicación 15, o una célula huésped eucariota modificada para expresar la secuencia de nucleótidos de la reivindicación 14, opcionalmente donde dicha célula huésped eucariota modificada es una célula huésped de mamífero.

17. Un método de producción de un anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF, que comprende:

(a) cultivar la célula huésped eucariota modificada de la reivindicación 16 y

(b) recuperar el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de anticuerpo anti-VEGF de unión.

18. Un anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 12, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente humano, opcionalmente donde el cáncer es un carcinoma metastático del colon, carcinoma metastático del recto, cáncer de pulmón de células pequeñas no escamosas, o cáncer de mama metastático negativo a HER2, opcionalmente además donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas que es inoperable, avanzado localmente, recurrente o metastático.

19. Un anticuerpo antl-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un conjugado anticuerpo-fármaco de la reivindicación 12., o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad o un trastorno inmunltarlo en un paciente humano, opcionalmente donde el trastorno inmunitario es artritis reumatoide o enfermedad de Grave.


 

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