Métodos para tratar el mieloma múltiple utilizando terapias combinadas basadas en anticuerpos anti-CS1.

El uso de HuLuc63 en la preparación de un primer medicamento, siendo HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO:

5 y una región variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, y el uso de lenalidomida en la preparación de un segundo medicamento, dichos medicamentos para uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en donde el primera medicamento se administra simultáneamente, antes o después de la administración del segundo medicamento.

Métodos para tratar el mieloma múltiple utilizando terapias combinadas basadas en anticuerpos anti-CS1

1. Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 USC § 119(e) para las solicitudes con el Núm. de serie. 6/836. 185, presentada el 7 de Agosto de 26 y 6/944. 262, presentada el 15 de Junio de 27.

2. Antecedentes

El mieloma múltiple ("MM") representa una proliferación maligna de células plasmáticas derivadas de un único clon. Los términos mieloma múltiple y mieloma se utilizan indistintamente para referirse a la misma afección. El tumor por mieloma, sus productos, y la respuesta del anfitrión al mismo dan como resultado diversas disfunciones de órganos y síntomas de dolor o fractura de huesos, insuficiencia renal, susceptibilidad a infecciones, anemia, hipocalcemia, y ocasionalmente anomalías de coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad. Véase D. Longo, en Harrison's Principies of Internal Medicine 14a edición, página 713 (McGraw-Hill, Nueva York, 1998). En la actualidad no existe un tratamiento eficaz a largo plazo para el MM. Es una enfermedad maligna de las células plasmáticas, que se manifiesta como hiperproteinemia, anemia, disfunción renal, lesiones óseas, e inmunodeficiencia. El MM es difícil de diagnosticar temprano debido a que puede no haber síntomas en la fase temprana. La enfermedad tiene un curso progresivo con una duración media de supervivencia de seis meses, cuando no se administra ningún tratamiento. La quimioterapia sistémica es el tratamiento principal, y la media actual de supervivencia con quimioterapia es de aproximadamente de tres años, sin embargo menos de 5% viven más de 1 años (Véase Anderson, K. et al., Annual Meeting Report 1999. Recent Advances in the Biology and Treatment of Múltiple Myeloma (1999)).

Si bien se considera que el mieloma múltiple es una enfermedad sensible a los fármacos, casi todos los pacientes con MM que inicialmente responden a la quimioterapia, finalmente, recaen (Véase Anderson, K. et al., Annual Meeting Report 1999: Recent Advances in the Biology and Treatment of Múltiple Myeloma (1999)). Desde la introducción de la terapia con melfalán y prednisona para el MM, se han sometido a ensayo numerosas quimioterapias con múltiples fármacos incluyendo alcaloides de vinca, antraciclinas, y tratamiento a base de nitrosourea (Véase Case, D C et al., (1977) Am. J. Med 63:897 93), pero ha habido pocas mejoras en el resultado en las últimas tres décadas (Véase Case, D C et al., (1977) Am. J. Med 63: 897 93; Otsuki, T. et al., (2) Cáncer Res. 6:1). Son necesarios nuevos métodos de tratamiento, tales como terapias combinadas que utilizan anticuerpos monoclonales y agentes terapéuticos.

3. Compendio

La presente invención proporciona el uso de HuLuc63 en la preparación de un primer medicamento, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgGi humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, y el uso de lenalidomida en la preparación de un segundo medicamento, dichos medicamentos para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en donde el primer medicamento se administra simultáneamente, antes o después de la administración del segundo medicamento. La presente invención también proporciona HuLuc63, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgGi humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, para uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en donde la lenalidomida se va a administrar simultáneamente, antes o después de la administración de HuLuc63.

Se describen en la presente memoria composiciones y métodos útiles para explotar las propiedades antitumorales de los anticuerpos anti-CS1. Los anticuerpos anti-CS1 que se pueden utilizar en los métodos y composiciones se describen en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 25/25763 y 26/24296. Los anticuerpos anti-CS1 se dirigen a CS1 (CD2-subgrupo I), que también se conoce como SLAMF7, CRACC, 19A, APEX-1, y FOAP12 (número de acceso Genbank NM_21181.3). CS1, es una glicoproteína que es altamente expresada en muestras de médula ósea de pacientes a los que se ha diagnosticado MM. En estudios tanto in vitro como in vivo, los anticuerpos anti-CS1 muestran una actividad anti-mieloma significativa (Véanse, p. ej., las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 25/25763 y 26/24296). A modo de ejemplo, pero no de limitación, el anticuerpo anti-CS1, HuLuc63 media eficazmente la lisis de las células de mieloma a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Véase, p. ej., la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 25/25763). En un modelo de tumor de mieloma de ratón, el tratamiento con HuLuc63 redujo significativamente la masa tumoral en más de 5% (Véase, p. ej., la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 25/25763).

La presente descripción se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), mieloma latente, MM asintomático, y MM sintomático, que oscilan entre recién diagnosticados y con recaída/refractarios en la fase tardía. En particular, los métodos descritos en la presente memoria se refieren a la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CS1, tal como HuLuc63, combinado con uno o más agentes terapéuticos. El anticuerpo anti-CS1 se administra típicamente en una primera composición farmacéutica en forma de infusión intravenosa a dosis que

oscilan de ,5 a 2 mg/kg, de una vez a la semana a una vez al mes.

Una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes terapéuticos, tales como bortezomib y lenalldomlda, se puede administrar simultáneamente, antes o después de la administración de un anticuerpo anti- CS1. Dependiendo del agente, la composición se puede administrar por vía oral, intravenosa o subcutánea. Los agentes terapéuticos se pueden utilizar a altas tasas de dosis, a tasas de dosis convencionales y a tasas de dosis reducidas.

En algunos casos, la administración de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria aumenta la sensibilidad de las células de mieloma múltiple a un agente terapéutico. A modo de ejemplo, pero no de limitación, la Inclusión de un anticuerpo anti-CS1 puede Intensificar la actividad del agente terapéutico, de manera que se pueden utilizar dosis más bajas en las composiciones y métodos descritos en el presente memoria.

En algunos casos, la administración de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria logra al menos una de las respuestas beneficiosas definidas por el Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT). Por ejemplo, la administración de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede dar como resultado una respuesta completa, respuesta parcial, respuesta mínima, ningún cambio, o meseta.

4. Breve descripción de las figuras

Las FIGS. 1A-1C representan la lisis mediada por ADCC autóloga de las células de MM tratadas con HuLuc63;

Las FIGS. 2A-2B representan la ADCC inducida por HuLuc63 contra células tumorales de pacientes resistentes a Hsp9 y bortezomib;

Las FIGS. 3A-3B representan la potenciación de la ADCC inducida por HuLuc63 contra células MM cuando las células efectoras se trataron previamente con lenalidomida;

Las FIGS. 4A-4D representan el efecto del pre-tratamiento con bortezomib sobre la ADCC mediada por HuLuc63 in vitro. Se muestran ejemplos de 4 donantes diferentes; y,

Las FIGS. 5A-5B representan el efecto de HuLuc63 y bortezomib en ratones portadores de tumores OPM2.

5. Descripción detallada

Las composiciones descritas en la presente memoria combinan anticuerpos anti-CS1 con uno o más agentes terapéuticos a dosis específicas para potenciar o complementar las actividades anti-mieloma del otro. Los ejemplos de los anticuerpos anti-CS1 adecuados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos aislados que se unen a una o más de las tres agrupaciones de epítopos identificadas en CS1 y anticuerpos monoclonales producidos por las líneas celulares de hibridoma: Luc2, Luc3, Lucí 5, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc6, Luc63, Luc69, LucX.1, LucX.2 o Luc9. Estos anticuerpos monoclonales son nombrados como los anticuerpos: Luc2, Luc3, Lucí 5, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc6, Luc63, Luc69, LucX y Luc9, respectivamente, de aquí en adelante.... [Seguir leyendo]

1. El uso de HuLuc63 en la preparación de un primer medicamento, siendo HuLuc63 un anticuerpo IgGi humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, y el uso de lenalidomida en la preparación de un segundo medicamento, dichos medicamentos para uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en donde el primera medicamento se administra simultáneamente, antes o después de la administración del segundo medicamento.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer medicamento y el segundo medicamento se utilizan con un tercer medicamento que comprende dexametasona.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el HuLuc 63 se administra en forma de una infusión intravenosa a una dosificación de ,5 mg/kg a 2 mg/kg.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la lenalidomida se administra por vía oral a una dosificación de 1 mg/dia a 5 mg/día.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada uno del primer medicamento y el segundo medicamento comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

6. HuLuc63, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgGi humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en donde la lenalidomida se va a administrar simultáneamente, antes o después de la administración de HuLuc63.

7. El HuLuc63 y la lenalidomida acuerdo con la reivindicación 6, en donde el HuLuc63 se proporciona en una primera composición farmacéutica y la lenalidomida se proporciona en una segunda composición farmacéutica.

8. El HuLuc63 y la lenalidomida acuerdo con la reivindicación 7, en donde la primera y segunda composiciones farmacéuticas se utilizan adicionalmente combinadas con una tercera composición farmacéutica que comprende dexametasona.

9. El HuLuc63 y la lenalidomida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde HuLuc63 se va a administrar en forma de una infusión intravenosa a una dosificación de ,5 mg/kg a 2 mg/kg.

1. El HuLuc63 y la lenalidomida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la lenalidomida se va a administrar por vía oral a una dosificación de 1 mg/día a 5 mg/día.

11. El HuLuc63 y la lenalidomida de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde cada una de la primera composición y la segunda composición comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.