Agonistas TRPA1 de dibenzoazepinas y dibenzooxazepinas.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que

A es CH2, CO u O;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, COOR9 o CONR10R11;

en la que R9, R10 y R11 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4- alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, aminoalquilo C2-5, mono- o (dialquil C1-4)aminoalquilo C2-5; y

en la que NR10R11 puede formar un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, o piperazina sustituida con alquilo C1-4;

a condición de que al menos uno de R1 a R8 se defina como COOR9 o CONR10R11; y

a condición de que cuando el radical A represente O, entonces los sustituyentes R5 a R8 no deban ser COOR9;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.

Agonistas TRPA1 de dibenzoazepinas y dibenzooxazepinas La presente invención está relacionada con novedosos compuestos tricíclicos de fórmula (I) que tienen propiedades agonistas de receptores TRPA1, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y su uso como herramientas farmacológicas, o como incapacitantes irritantes, o en el tratamiento de enfermedades ligadas a la modulación de los receptores TRPA1 en animales, en particular seres humanos.

El receptor receptor de potencial transitorio A1 (TRPA1) , anteriormente llamado ANKTM1, pertenece a la familia de los receptores de potencial transitorio (TRP) de canales selectivos de cationes que se ha mostrado que transducen señales inflamatorias mecánicas, térmicas y relacionadas con el dolor (véase, por ejemplo, Biochimica et Biophysica Acta 1772 (2007) 989-1003; Cell 124 (2006) 1123-1125) .

TRPA1 es un canal permeable de calcio no selectivo, que modula el potencial de membrana modulando el flujo de cationes tales como iones calcio y sodio. La regulación errónea de los canales de iones está frecuentemente asociada a afecciones patológicas, y los compuestos que pueden modular una o más funciones de canales de iones, que incluyen TRPA1, son de gran interés como posibles agentes terapéuticos. Los activadores o agonistas del receptor TRPA1, tales como isotiocianatos (alilisotiocianato, el componente picante de la mostaza) , producen dolor agudo e inflamación neurogénica (véanse, por ejemplo, PNAS 103 (2007) 13519-13524; Cell 124 (2006) 1269-1282) .

Otro miembro de esta familia de canales de iones es el receptor TRPV1. Se ha mostrado que la activación de este receptor conduce a la desensibilización del receptor y de ahí la actividad analgésica (véase Bley, K.R. Expert Opin. Investig. Drugs. 2004 13 (11) , 1445-1456) . La modulación del receptor TRPA1 puede asimismo conducir a una homeostasis mejorada del flujo de iones y el potencial de membrana. Se ha demostrado la desensibilización del receptor TRPA1 por los agonistas conocidos alilisotiocianato y cinamaldehído (véanse Andrade, E.L, Biochem. Pharmacol. 2006, 72, 104-114, Akopian, A.N. J. Phys. 2007, 583 (Pt 1) , 175-193) . El pretratamiento local de ratones con el agonista de TRPA1 alilisotiocianato redujo la hipersensibilidad por contacto hacia isotiocianato de fluoresceína (FITC) como se muestra por una reducción en la respuesta al hinchazón de la oreja (véase International Archives of Allergy and Immunology (2007) , 143 (2) , 144-154) . También se ha mostrado que la activación del receptor TRPA1 produce la contracción de la vejiga urinaria de rata (Andrade, E.L, Biochem. Pharmacol. 2006, 72, 104-114) y el intestino de ratón (European Journal of Pharmacology (2007) , 576, 143-150) .

Hay un interés en la identificación y desarrollo de ligandos para que el receptor TRPA1 sea de uso posible en la prevención, tratamiento o alivio de síntomas de una enfermedad o afección asociada a TRPA1 (véanse, por ejemplo, los documentos WO-2007/073505 o WO-2007/098252 para las patentes que reivindican antagonistas de TRPA1) . Los compuestos antagonistas de TRPA1 de la presente invención -con una potencia que supera la de los agonistas actualmente descritos usados para fines de cribado tales como alil-o bencilisotiocianato -pueden usarse como agente en un ensayo de cribado para identificar antagonistas de TRPA1, o la determinación de su afinidad y potencia. Además de la elevada potencia con respecto a los agonistas actualmente usados tales como alil-o bencilisotiocianato, los compuestos agonistas de TRPA1 de la presente invención tienen una ventaja adicional con respecto a estos compuestos conocidos debido a su menor sensibilidad a otros agentes nucleófilos presentes en el ensayo, haciendo la señal resultante más estable.

La dibenz[b, f][1, 4]oxazepina (código militar CR) es un agente para el control de disturbios con poderosas propiedades lacrimógenas e irritantes de la piel. Es de particular interés como agente para el control de disturbios debido a su menor toxicidad que algunos otros agentes para el control de disturbios comúnmente usados tales como CN (cloroacetofenona) (véanse, por ejemplo, Blain, P.G. Toxicol. Rev. 2003, 22, 103-110: Tear gasses and Irritant Incapacitants; Olajos, E.J.; Salem, H. J. Appl. Toxicol. 2001, 21, 355-391) . Aparte de CR, también se han descrito dibenz[b, e]azepinas (moríantridinas) y dibenz[b, f][1, 4]tiazepinas correspondientes como compuestos irritantes (véanse, por ejemplo, Wardrop, A.W.H.; Sainsbur y , G.L.; Harrison, J.M.; Inch, T.D. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I. 1976, 1279-1285 y las refs 1 y 2 en este artículo) . Una desventaja del uso de CR es la persistencia en el entorno debido a su estabilidad en medios acuosos. Se ha mostrado que CR (datos propios) es un potente activador del receptor TRPA1 (pEC50 hTRPA1 = 9, 5) . Asimismo, se ha mostrado que la acroleína, un irritante medioambiental conocido que se ha usado como gas lacrimógeno, es un activador del receptor TRPA1 (Cell, 2006, 124, 1269-1282) .

Los compuestos reivindicados presentan propiedades lacrimógenas y propiedades irritantes de la piel similares a CR y, por tanto, podrían usarse como ingredientes en gases lacrimógenos o agentes para el control de disturbios, también denominados irritantes, agentes irritantes, agentes lacrimógenos y agentes incapacitantes o incapacitantes a corto plazo. Además, pueden ser más solubles y menos estables en medios acuosos, haciéndolos menos persistentes en el entorno.

Se han descrito dibenz[b, f][1, 4]oxazepinas con sustituyentes COOR sobre R5-R8 en el documento EP0.040.860-A que desvela derivados de dibenzoxazipina que tienen actividad hipolipemiante, actividad reductora de azúcar en sangre y actividad para inhibir la agregación de plaquetas. Se han reivindicado compuestos tricíclicos, que incluyen

dibenzoxazepinas y moríantridinas que contienen grupos aceptores de electrones tales como CN, CF3 y NO2, en el documento WO-2004/026030 por tener actividad insecticida. Se ha mostrado inesperadamente que los compuestos reivindicados son activadores del receptor TRPA1 humano. La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I)

que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos en la que A es CH2, CO u O; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, COOR9 o CONR10R11; R9, R10 y R11 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4,

polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, aminoalquilo C2-5, mono-o (dialquil C1-4) aminoalquilo C2-5; y en la que NR10R11 puede formar un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina,

o piperazina sustituida con alquilo C1-4;

a condición de que al menos uno de R1 a R8 se defina como COOR9 o CONR10R11; y a condición de que cuando el 20 radical A represente O, entonces los sustituyentes R5 a R8 no deban ser COOR9;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, o un N-óxido de los mismos.

La condición pretende excluir los compuestos descritos en el documento EP-0.040.860-A que desvela derivados de 25 dibenzoxazipina que tienen actividad hipolipemiante, actividad reductora de azúcar en sangre y actividad para inhibir la agregación de plaquetas.

Como se usa en las anteriores definiciones:

- halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; -alquilo C1-4 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo y 2-metilpropilo; -alquilo C2-5 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo y pentilo; 35 -alquilo C1-6 pretende incluir alquilo C1-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como 2-metilbutilo, pentilo y hexilo;

-polihaloalquilo C1-4 se define como alquilo C1-4 polihalosustituido, en particular alquilo C1-4 (como se ha definido anteriormente en este documento) sustituido con 2 a 6 átomos de halógeno tal como difluorometilo, trifluorometilo y trifluoroetilo;

-cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término “formas estereoquímicamente isoméricas”, como se usa anteriormente en este documento,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A es CH2, CO u O;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, 10 alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, COOR9 o CONR10R11;

en la que R9, R10 y R11 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4

alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4,

aminoalquilo C2-5, mono-o (dialquil C1-4) aminoalquilo C2-5; y

en la que NR10R11 puede formar un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, 15 o piperazina sustituida con alquilo C1-4;

a condición de que al menos uno de R1 a R8 se defina como COOR9 o CONR10R11; y

a condición de que cuando el radical A represente O, entonces los sustituyentes R5 a R8 no deban ser COOR9;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o un N-óxido del

mismo. 20

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de los sustituyentes R1 a R8 es COOR9, en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de los sustituyentes R1 a R8 es COOR9, en la que R9 es 25 alquilo C1-4 o CONH2, y los otros sustituyentes R1 a R8 son hidrógeno y A es CH2, CO u O.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2, y los sustituyentes R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2 u O, o R6 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4, y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2, o R5 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4,

y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como una medicina. 40

8. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como agente en un ensayo de cribado para identificar antagonistas de TRPA1.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como agente para el control de 45 disturbios como un gas lacrimógeno o un agente incapacitante, control para plagas animales y para auto-defensa.

10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en el que a) un compuesto intermedio de fórmula (II) , en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y A son 50 como se han definido en la reivindicación 1, se oxida

o b) compuestos de fórmula (I) se convierten entre sí siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o en cambio, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.