Ácidos nucleicos que comprenden la fórmula (NuGlXmGnNv)a y sus derivados como agentes/adyuvantes inmunoestimuladores.

Molécula de ARN que consiste en o comprende SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO:

118 o SEQ ID NO: 119 que estimula la respuesta immune innata dirigiendo los receptores TLR-7, TLR-8, TLR-3, RIG-1 o MDA-5.

Ácidos nucleicos que comprenden la fórmula (NuG|XmGnNv)a y sus derivados como agentes/adyuvantes inmunoestimuladores

La presente invención se refiere moléculas de ARN que consisten en o comprenden las SEQ ID N° 117, 118 o 119 como agentes/adyuvantes inmunoestimuladores y a composiciones que los contienen, opcionalmente comprendiendo un adyuvante adicional. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica o a una vacuna que contiene en cada caso las moléculas de ARN arriba citadas como agente inmunoestimulante y opcionalmente al menos un componente farmacéuticamente activo adicional, por ejemplo un agente antigénico. Igualmente, la presente invención se refiere al uso de la composición farmacéutica o de la vacuna para el tratamiento de enfermedades cancerosas, enfermedades infecciosas, alergias y enfermedades autoinmunitarias, etc. Del mismo modo, la presente invención incluye el uso de las moléculas de ARN arriba citadas para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de estas enfermedades.

Tanto en la vacunación convencional como genética, con frecuencia ocurre el problema de que sólo se produce una respuesta inmunitaria pequeña y con ello a menudo inadecuada en el organismo que se trata o inocula. Por esta razón, con frecuencia los llamados adyuvantes se agregan a las vacunas o a los componentes farmacéuticamente activos, esto es sustancias o composiciones que son capaces de incrementar y/o afectar de forma selectiva una respuesta inmune, por ejemplo a un antfgeno. Por ejemplo, es sabido que la efectividad de ciertos ingredientes activos medicinales inyectables se puede mejorar significativamente combinando el ingrediente activo con un adyuvante capaz de afectar a la liberación del ingrediente activo dentro del sistema celular huésped y opcionalmente a su captación dentro de las células huésped. De esta manera es posible lograr un efecto comparable a la administración periódica de dosis muy pequeñas en intervalos regulares. El término "adyuvante" se refiere convencionalmente en este contexto a un compuesto o composición que sirve como portador o sustancia auxiliar para inmunógenos y/u otros compuestos farmacéuticamente activos. Típicamente, el término "adyuvante" se debe interpretar en un sentido amplio y referirse como un espectro amplio de sustancias o estratagérmenes que son capaces de incrementar la inmunogenicidad de los antígenos incorporados en o co-administrados con un adyuvante en cuestión. Los adyuvantes se pueden dividir adicionalmente, sin limitarse a, potenciadores inmunes, sistemas de suministro antigénicos o incluso combinaciones de los mismos.

En la técnica se han propuestos diversos compuestos y composiciones como adyuvantes, por ejemplo adyuvante de Freund, óxidos de metal (hidróxido de aluminio, etc.), alumbre, quelatos inorgánicos o sales de los mismos, varios aceites similares a parafina, resinas sintéticas, alginatos, mucoides, compuestos de polisacárido, caseinatos, así como compuestos aislados y/o coágulos sanguíneos, tales como, por ejemplo, derivados de fibrina, etc. Sin embargo, en la mayoría de los casos estos adyuvantes producen efectos secundarios no deseables, por ejemplo irritación e inflamación de la piel en el sitio de administración. También se observan en algunos casos incluso efectos secundarios tóxicos, en particular necrosis tisular. Desafortunadamente, en la mayoría de los casos estos adyuvantes conocidos sólo provocan una estimulación inadecuada de la respuesta inmunitaria debido a que activan únicamente las células B.

Los compuestos aislados de animales, por ejemplo la gelatina, en general no son adecuados como adyuvantes con fines inmunoestimuladores. Aunque estos compuestos usualmente no presentan un efecto negativo sobre el organismo huésped o las células huésped en cuestión, típicamente emigran muy rápidamente del sitio de inyección dentro del organismo huésped o dentro de las células huésped, de modo que generalmente las propiedades deseadas para un adyuvante, por ejemplo la liberación retardada de un ingrediente activo inyectado opcionalmente junto con el adyuvante, etc., muy pocas veces se consiguen. En algunos casos, esta distribución rápida puede ser contrarrestada con taninos u otros compuestos (inorgánicos). Sin embargo, el metabolismo de estos compuestos adicionales y su paradero en el cuerpo no se han explicado completamente. Así, en este caso es muy razonable asumir que estos compuestos se acumulan en los desechos y así interfieren considerablemente en los mecanismos de filtración, por ejemplo en las células renales, hepáticas y/o del bazo. También, la propiedad de la gelatina de hincharse cuando se administra parenteralmente puede conducir a efectos secundarios desagradables bajo condiciones in vivo, por ejemplo a un hinchamiento, en particular en el sitio de administración, y a una sensación de enfermedad.

En el caso de los compuestos aislados de sangre y/o coágulos sanguíneos, por ejemplo derivados de fibrina, etc., se han demostrado efectos inmunoestimuladores típicos. Sin embargo, la mayoría de estos compuestos, cuando se administran como adyuvantes, no son adecuados para ello debido a sus efectos secundarios sobre el sistema inmunitario (que se producen en paralelo a las propiedades inmunogénicas requeridas). Por ejemplo, muchos de estos compuestos se clasifican como alergénicos y en algunas circunstancias conducen a un exceso de reacción del sistema inmunitario, excediendo ampliamente el grado deseado. Por tanto, estos compuestos tampoco son adecuados como adyuvantes para la inmunoestimulación por las razones mencionadas.

Por consiguiente, es un primer objetivo de la presente invención proporcionar agentes inmunoestimuladores que actúen como adyuvantes y estimulen el sistema inmunitario innato, preferiblemente cuando se administran en combinación con otros compuestos biológicamente activos, en particular cuando se administran junto con compuestos inmunomoduladores, en particular en combinación con compuestos que estimulan específicamente el sistema inmunitario adaptivo, tales como antígenos.

En este contexto, es sabido que también se pueden producir efectos inmunoestimulantes (no específicos) empleando directamente ácidos nucleicos para desencadenar una respuesta inmune no específica (es decir innata), por ejemplo con secuencias de CpG-ADN bacteriano, que no sólo sirve para la información genética. Por ejemplo, es sabido que el ADN desempeña una función central en la producción de respuestas inmunitarias no específicas. El ADN bacteriano, por ejemplo, es sabido que actúa como una señal "de peligro" para alertar a las células inmunitarias, tales como macrófagos y células dendríticas, y para promover las respuestas inmunitarias de células T polarizadas con Th1 protector. Parece resultar la acción inmunoestimulante de la presencia de motivos CG no metilados (ácido nucleico) y, por tanto, se ha propuesto este CpG-ADN como agente inmunoestimulador como tal (véase por ejemplo el documento US 5.663.153). El CpG-ADN provoca directamente la activación de miembros del sistema inmune innato que se producen en la regulación por incremento de moléculas co-estimuladoras y citoquinas pro-inflamatorias. Esta propiedad inmunoestimuladora del ADN también se puede lograr con oligonucleótidos de ADN que se estabilizan mediante la modificación fosforotioato (véase por ejemplo el documento US 6.239.116). Este ADN inmunoestimulador también se puede combinar con otros compuestos inmunoestimuladores. Por ejemplo, la PatenteUS 6.46.75 describe composiciones inmunoestimuladoras que contienen una combinación sinérgica de un oligodesoxiribonucleótido CpG y un compuesto no ácido nucleico para ejercer un efecto estimulante en el sistema inmunitario innato.

Sin embargo, desde varios puntos de vista el uso de ADN para ejercer una respuesta inmune no específica puede ser menos ventajoso. El ADN sólo se descompone de manera relativamente lenta in vivo,de modo que, cuando se usa un ADN inmunoestimulador (extraño), pueden formarse anticuerpos anti-ADN, lo cual se ha confirmado en un modelo animal en ratones (Gilkeson y col., J. Clin. Invest. 1995, 95: 1398-142). Así, la persistencia del ADN (extraño) en el organismo puede conducir a una sobreactivación del sistema inmunitario, que se sabe que en los ratones da como resultado una esplenomegalia (Monthelth y col., Anticancer Drug Res. 1997, 12(5): 421-432). Además, el ADN (extraño) puede interactuar con el genoma huéped y causar mutaciones, en particular por su Integración enel genoma del huésped. Por ejemplo, se puede insertar el ADN (extraño) introducido en un gen Intacto, lo que representa una mutación que puede impedir o incluso eliminar completamente la función del gen endógeno. Como resultado... [Seguir leyendo]

Molécula de ARN que consiste en o comprende SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118 o SEQ ID NO: 119 que estimula la respuesta immune innata dirigiendo los receptores TLR-7, TLR-8, TLR-3, RIG-1 o MDA-5.

Moléculas de ARN según la reivindicación 1, para su uso comoun medicamento.

Composición farmacéutica que contiene unamolécula de ARN según la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente sustancias auxiliares adicionales, aditivos y/o adyuvantes.

Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque comprende adicionalmente al menos un componente farmacéuticamente activo, preferiblemente seleccionado del grupo consistente en péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, compuestos orgánicos o inorgánicos de bajo peso molecular (terapéuticamente activos) con un peso molecular inferior a 5., azúcares, antígenos, anticuerpos, patógenos, patógenos atenuados, patógenos desactivados, células (humanas), fragmentos celulares o fracciones y otros agentes terapéuticos, preferentemente adaptados para tener propiedades de transfección mejoradas, incluyendo mediante la formación de complejo con lípidos y/o compuestos policatiónicos, incluyendo péptidos policatiónicos.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada porque la composición contiene al menos un adyuvante adicional, que es un agente inmunoestimulador, seleccionado del grupo consistente en péptidos catiónicos, incluyendo polipéptidos que incluyen protamina, nucleolina, espermina o espermidina, polisacáridos catiónicos, incluyendo quitosano, TDM, MDP dipéptido de muramilo, plurónicos, solución de alumbre, hidróxido de aluminio, ADJUMERm (polifosfaceno); gel de fosfato de aluminio; glucanos de algas; algamulina; gel de hidróxido de aluminio (alumbre); gel de hidróxido de aluminio altamente absorbente de proteínas; gel de hidróxido de aluminio de baja viscosidad; AF o SPT (emulsión de escualeno (5%), Tween 8 (,2%), Pluronic L121 (1,25%), solución salina tampónde fosfato, pH 7,4); AVRIDINEmr (propanodiamina); BAY R15MR(hidroacetato de (N-(2-desoxi-2-L-leucilamino-b-D-glucopiranosil)- N-octadecildodecanoil-amida); CALCITRIOLmr (1a,25-dihidrox¡-v¡tam¡na D3); gel de fosfato de calcio; CAPTM (nanopartículas de fosfato de calcio); holotoxina de cólera, proteína de fusión de fragmento de cólera-toxin-A1-proteína-A-D, sub-unidad B de la toxina de cólera; CRL 15 (copolímero en bloque P125); liposomas que contienen citoquinas; DDA (bromuro dimetildioctadecilamonio); DHEA (deshidroepiandrosterona); DMPC (dimiristoilfosfatidilcolina); DMPG (dimiristoilfosfatidilglicerol); complejo DOC/alumbre (sal sódica de ácido desoxicólico); adyuvante completo de Freund; adyuvante incompleto de Freund; gamma-inulina; adyuvante Gerbu (mezcla de: i) N-acetilglucosaminil-(P1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), ii) cloruro de dimetildioctadecilamonio (DDA), iii) complejo de sal de zinc-L-prolina (ZnPro-8); GM-CSF); GMDP (N-acetilglucosam¡nil-(b1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutamina); imiquimod (1 -(2-metipropil)-1 H- imidazo[4,5-c]qu¡nolin-4-amina); lmmTherMR dipalmitato (N-acetilglucosaminil-N-acetilmuramil-L-Ala- D-isoGlu-L-Ala-glicerol); DRVs (inmunoliposomas preparados de vesículas de deshidratación- rehidratación); ¡nterferón-gamma; interleucina-1beta; ¡nterleucina-2; interleucina-7; interleucina-12; ISCOMSMr ("Complejos Inmunoestimulantes"); ISCOPREP 7..3MR; liposomas; LOXORIBINEmr (7- alil-8-oxoguanosina (guanina)); adyuvante oral LT (enterotoxina-protoxina lábil de E.coli); microesferas y micropartículas de cualquier composición; MF59mr; (emulsión de escualeno-agua); MONTANIDE ISA 51MR (adyuvante de Freund incompleto purificado); MONTANIDE ISA 72^ (adyuvante de aceite metabolizable); MPLmr lípido A de (3-Q-desacil-4-monofosforilo); MTP-PE y liposomas de MTP-PE ((sal de monosodio de N-acetil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-(hidroxifosforiloxi))etilamida); MURAMETIDEmr (Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCFÍ3); MURAPALMITINEmr y D-MURAPALMITINEmr (Nac-Mur-L-Thr-D-isoGIn-sn-gliceroldipalmitoil); NAGO (neuraminidasa-galactosa- oxidasa); nanoesferas o nanopartículas de cualquier composición; NISVs (vesículas surfactantes no iónicas); PLEURANmr (beta-glucano); PLGA, PGA y PLA (homo- y co-polímeros de ácido láctico y ácido glicólico; micro-/nano-esferas); PLURONIC L121MR; PMMA (metacrilato de polimetilo); PODDSMR (microesferas proteinoides); derivados de carbamato de polietileno; poli-rA: poli-rU (complejo de ácido poliadenílico-ácido poliuridílico); polisorbato 8 (Tween 8); cocleatos de proteína (Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster, AL); STIMULONmr (QS-21); Quil-A (saponina Quil-A); S-28463 (4-amino-otec-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol); SAF-1mr ("formulación adyuvante Syntex"); proteoliposomas Sendai y matrices de lípido que contienen Sendai; Span-85 (trioleato de sorbitan); Specol (emulsión de Marcol 52, Span 85 y Tween 85); escualeno o RobaneMR (2,6,1,15,19,23-hexametiltetracosano y 2,6,1,15,19,23-hexametil- 2,6,1,14,18,22-tetracosahexano); esteariltirosina (clorhidrato de octadeciltirosina); TheramidMR (N- acetilglucosaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-dipalmitoxipropilamida); Theronyl-MDP (TermurtideMR o [thr 1]-MDP; N-acetilmuramil-L-treonil-D-isoglutamina); partículas Ty (Ty-VLPs o

partículas similares a virus); liposomas Walter-Reed (liposomas que contienen lípido A adsorbido en hidróxido de aluminio), y lipopéptidos, que incluyen Pam3Cys,

en particular sales de aluminio, tal como Adju-phos, Alhydrogel, Rehydragel, etc., emulsiones, tales como CFA, SAF, IFA, MF59, Provax, TiterMax, Montanide, Vaxfectin, etc., copolímeros, tal como Optivax (CRL15), L121, Poloaxmer41), etc., liposomas, tal como Stealth, etc., cocleatos, tal como BIORAL, etc., adyuvantes derivados de plantas tal como QS21, Qull A, Iscomatrlx, ISCOM, etc.; adyuvantes preferidos adecuados para la coestlmulaclón pueden Incluir por ejemplo Tomatlna, biopolímeros, tal como PLG, PMM, Inulina, etc.; adyuvantes derivados de microbios tal como Romurtlde, DETOX, MPL, CWS, Mannosa, CpG799, ISS-118, IC31, Imldazoqulnollnas, Ampllgen, Rib¡529, IMOxine, IRIVs, VLPs, toxina del cólera, toxina lábil al calor, Pam3Cys, Flagellln, ancla GPI, LNFPIII/Lewis X, péptidos antlmlcrobianos, UC-1V15, proteína de fusión RSV, cdIGMP, etc..adyuvantes preferidos adecuados como antagonistas por ejemplo, pueden Incluir neuropéptldo CGRP,

o de compuestos catlónlcos o pollcatiónicos, que son adecuados para depósito y suministro, que incluyen protamina, nucleollna, espermina o espermldlna u otros péptldos o proteínas catlónlcas tal como poli-L-lisina (PLL), poli-arginina, polipéptidos básicos, péptldos de penetración de células (CPPs), que incluyen péptldos de enlace de VIH, Tat, VIH-1 Tat (VIH), péptldos derivados de Tat, Penetratina, VP22 derivados o péptldos análogos, HSV VP22 (Herpes slmplex), MAP, KALA o dominios de transducclón de proteínas (PTDs, PpT62, péptldos ricos en prollna, péptldos ricos en arginina, péptidos ricos en Usina, péptldo(s) de MPG, Pep-1, L-ollgómeros, péptldo(s) de Calcltonlna, péptldos derivados de Antenapedla (particularmente de Drosophila antennapedia), pAntp, plsl, FGF, Lactoferrina, Transportan, Buforln-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, péptldos derivados de hCT, SAP, protamina, espermina, espermldlna o histonas. Adicionalmente, las proteínas o péptidos catlónlcos o policatlónlcos preferidos se pueden seleccionar de las siguientes proteínas o péptidos que tienen la siguiente fórmula total: (Arg)i;(Lys)m;(H¡s)n;(Orn)o;(Xaa)x, en donde l + m + n+o + x = 8- 15, y I, m, n u o independientemente entre sí pueden ser cualquier número seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14 o 15, con la condición de que el contenido total de Arg, Lys, His y Orn represente al menos el 5% de todos los aminoácidos del oligopéptido; y Xaa puede ser cualquier aminoácido seleccionado de aminoácidos nativos (= de origen natural) o no nativos excepto Arg, Lys, His o Orn; y x puede ser cualquier número seleccionado de , 1, 2, 3 o 4, con la condición de que el contenido total de Xaa no exceda el 5% de todos los aminoácidos del oligopéptido, pollsacáridos catiónicos, por ejemplo quitosano, polibreno, polímeros catiónicos, que incluyen polletllenimina (PEI), lípidos catiónicos, que incluyen DOTMA: cloruro de [1-(2,3- s¡ole¡lox¡)propll)]-N,N,N-trimetilamonio, DMRIE, di-C14-amidina, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: Dioleil fosfatidiletanol-amina, DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: Dloctadecilamidoglicilespermina, DIMRI: bromuro de Dimiristo-oxipropil-dimetil-hidroxietil- amonio, DOTAP: dioleoiloxi-3-(trimetilammonio)propano, DC-6-14: cloruro de O.O-ditetradecanoil-N- (a-tnmetllamonioacetil)dietanolamina, CLIP1: cloruro de rac-[(2,3-dioctadeciloxipropil)(2-

hidrox¡etil)]dimetilamonio, CLIP6: rac-[2(2,3-dihexadeciloxipropil-oximetiloxi)etil]trimetilamonio,

CLIP9: rac-[2(2,3-dihexadeciloxipropil-oxisucciniloxi)etil]trimetilamonio, oligofectamina, o polímeros catiónicos o policatiónicos, que incluyen poliaminoácidos modificados, que incluyen (5-aminoácido- polímeros o poliamidas invertidas, etc., polietilenos modificados, incluyendo PVP (bromuro de poli(N- etll-4-vinilpiridinio)), acrilatos modificados, incluyendo pDMAEMA (poli(dimetilaminoetil metilacrilato)), etc., amidoaminas modificadas incluyendo pAMAM (poli(amidoamina)), polibetaaminoéster modificado (PBAE), incluyendo polímeros de 1,4-butanodiol-diacrilato-co-5-amino-1-pentanol modificado en el extremo de diamina, dendrímeros, incluyendo dendrímeros de polipropilamina o dendrímeros basados en pAMAM, poliimina(s), incluyendo PEI: poli(etilenimina),

poli(propileneimina), etc., polialilamina, polímeros basados en cadena principal de azúcar, incluyendo polímeros basados en ciclodextrina, polímeros basados en dextrano, quitosano, polímeros basados en cadena principal de silano, incluyendo copolímeros PMOXA-PDMS, etc., polímeros en bloque que consisten en una combinación de uno o más bloques catiónicos (¡ncluyendopor ejemploaquellos seleccionados de los polímeros catiónicoscitados anteriormente) y uno o más bloques hidrofílicos o hidrofóbicos (por ejemplo polietilenglicol);

o que se pueden seleccionar de ácidos nucleicos de fórmula (IV): G|XmGn, donde: G es guanosina, uridina o un análogo de guanosina o uridina; X es guanosina, uridina, adenosina, timidina, citidina o un análogo de los nucleótidos mencionados anteriormente; I es un número entero de 1 a 4, donde cuando I = 1 G es guanosina o un análogo de la misma, cuando I > 1 al menos el 5% de los nucleótidos son guanosina o un análogo de la misma; m es un número entero y es al menos 3; donde cuando m = 3 X es uridina o un análogo de la misma, cuando m > 3 están presentes al menos 3 uridinas sucesivas o análogos de uridina; n es un número entero de 1 a 4, donde cuando n = 1 G es guanosina o un análogo de la misma, cuando n > 1 al menos el 5% de los nucleótidos son guanosina o un análogo de la misma;

o de ácidos nucleicos de fórmula (V): C|XmCn, donde: C es citidina, uridina o un análogo de citidina o uridina; X es guanosina, uridina, adenosina, timidina, citidina o un análogo de los nucleótidos mencionados anteriormente; I es un número entero de 1 a 4, donde cuando I = 1 C es citidina o un análogo de la misma, cuando I > 1 al menos el 5% de los nucleótidos son citidina o un análogo de la misma; m es un número entero y es al menos 3; donde cuando m = 3 X es uridina o un análogo de la misma, cuando m > 3 están presentes al menos 3 uridinas sucesivas o análogos de uridina; n es un número entero de 1 a 4, donde cuando n = 1 C es citidina o un análogo de la misma, cuando n > 1 al menos el 5% de los nucleótidos son citidina o un análogo de la misma.

Composición farmacéutica sehún cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque la composición farmacéutica es una vacuna.

Molécula ARN según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de enfermedades cancerosas, enfermedades autoinmunes, alergias o enfermedades infecciosas,

donde las enfermedades cancerosas o tumorales se seleccionan preferiblemente entre carcinomas de colon, melanomas, carcinomas renales, linfomas, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), tumores gastrointestinales, carcinomas pulmonares, gliomas, tumores tiroidales, carcinomas mamarios, tumores de próstata, hepatomas, varios tumores inducidos por virus tales, por ejemplo carcinomas inducidos por el virus del papiloma (por ejemplo carcinoma cervical), adenocarcinomas, tumores inducidos por el virus del herpes (por ejemplo linfoma de Burkitt, linfoma de células B inducido por EBV), tumores inducidos por hepatitis B (carcinoma hepatocelular), linfomas inducidos por HTLV-1 y HTLV-2, neuromas/neurinomas acústicos, cáncer cervical, cáncer pulmonar, cáncer de faringe, carcinomas anales, glioblastomas, linfomas, carcinomas rectales, astrocitomas, tumores cerebrales, cáncer de estómago, retinoblastomas, basaliomas, metástasis cerebral, meduloblastomas, cáncer vaginal, cáncer pancreático, cáncer testicular, melanomas, carcinomas tiroidales, cáncer de vejiga, síndrome de Hodgkin, meningiomas, enfermedad de Schneeberger, carcinomas bronquiales, tumor de hipófisis, Micosis fungoides, cáncer esofágico, cáncer de mama, carcinoides, neurinomas, espinaliomas, linfomas de Burkitt, cáncer laríngeo, cáncer renal, timomas, carcinomas Corpus, cáncer óseo, linfomas no de Hodgkin, cáncer uretral, síndrome de CUP, tumores de cabeza/cuello, oligodendrogliomas, cáncer vulvar, cáncer intestinal, carcinomas de colon, carcinomas esofágicos, afectación de verrugas, tumores del intestino delgado, craneofaringeomas, carcinomas de ovario, tumores/sarcomas de tejido blando, cáncer ovárico, cáncer de hígado, carcinomas pancreático, carcinomas cervicales, carcinomas endometriales, metástasis del hígado, cáncer de pene, cáncer de lengua, cáncer de la vesícula biliar, leucemia, plasmocitomas, cáncer uterino, tumor de etapa, cáncer de próstata y

donde las enfermedades infecciosas se seleccionan preferiblemente de entre gripe, malaria, SARS, fiebre amarilla, SIDA, enfermedades de Lyme, Leishmaniasis, ántrax, meningitis, enfermedades infecciosas virales tales como SIDA, Condiloma acuminata, verrugas huecas, Fiebre de dengue, fiebre de tres días, virus del ébola, gripa, meningoencefalitis de verano temprana (FSME), catarro, culebrilla, hepatitis, herpes simplextipo I, herpes simplextipo II, Herpes zoster, influenza, encefalitis Japonesa, fiebre de Lassa, virus Marburg, rubéola, enfermedad de pies y boca, mononucleosis, paperas, infección de virus de Norwalk, fiebre glandular de Pfeiffer, viruela, polio (cojera de la niñez), pseudo-crup ("garrotillo"), quinta enfermedad, rabia, verrugas, fiebre del Nilo del Oeste, varicela, virus citomegálico (CMV), enfermedades infecciosas bacterianas tales como aborto (inflamación de la próstata), ántrax, apendicitis, borreliosis, botulismo, Camfilobacter, Clamidia tracomatis (inflamación de la uretra, conjuntivitis), cólera, difteria, donavanosis, epiglotitis, fiebre de tifus, gangrena gaseosa, gonorrea, fiebre de conejo, Helicobacter pylori, tosferina, linfogranuloma venéreo, osteomielitis, enfermedad del Legionario, lepra, listeriosis, neumonía, meningitis, meningitis bacteriana, ántrax, otitis media, Micoplasma hominis, sepsis neonatal (Corioamnionitis), noma, paratifus, plaga, síndrome de Reiter, fiebre manchada de las montañas rocosas, paratifus de Salmonela, tifus de Salmonela, escarlatina, sífilis, tétanos, alucinación, enfermedad de tsutsugamushi, tuberculosis, tifus, vaginitis (colpitis), chancro blando y de enfermedades infecciosas causadas por parásitos, protozoarios u hongos, tales como amoebiasis, bilharziosis, enfermedad de Chagas, pie de atleta, manchas de hongo de levadura, escabiosis, malaria, oncocercosis (ceguera de los ríos), o enfermedades fúngicas, toxoplasmosis, tricomoniasis, tripanosomiasis (enfermedad de sueño), Leishmaniosis viceral, dermatitis del pañal, esquistosomiasis, envenenamiento del pescado (Ciguatera), candidiasis, Leishmaniosis cutánea, lambliasis (giardiasis), o enfermedad del sueño, o

de enfermedades infecciosas causadas por Echinococcus, tenia de pescado, tenia de zorro, tenia canina, piojos, tenia de bovino, tenia de porcino, tenia miniatura y

donde las enfermedades autoinmunes se seleccionan prefriblemente del grupo consistente en enfermedades autoinmunitarias de tipo I o enfermedades autoinmunitarias de tipo II o enfermedades

autoinmunitarias de tipo III o enfermedades autoinmunitarias de tipo IV, tal como, por ejemplo, esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide, diabetes, diabetes tipo I (Diabetes mellitus), lupus eritematoso slstémico (LE), poliartritis crónica, enfermedad de Basedow, formas autoinmunitarias de hepatitis crónica, colitis ulcerosa, enfermedades de alergia tipo I, enfermedades de alergia tipo II, 5 enfermedades de alergia tipo III, enfermedades de alergia tipo IV, fibromialgia, pérdida de cabello,

enfermedad de Bechterew, enfermedad de Crohn, Miastenia gravis, neurodermitis, Polimialgia reumática, esclerosis sistémica progresiva (PSS), psoriasis, síndrome de Reiter, artritis reumática, psoriasis, vasculitis, etc., o diabetes tipo II, y

donde las alergias se seleccionan preferiblemente del grupo consistente enasma alérgica (que 1 conduce al hlnchamlento de la mucosa nasal), conjuntivitis alérgica (que conduce a la rojez y

comezón de la conjuntiva), rinitis alérgica ("fiebre del heno"), anafilaxls, anglodema, dermatitis atópica (eczema), urticaria (comezón), eosinofilia, respiratorias, alergias a las picaduras de Insectos, alergias de la piel (que conducen a e Incluyen varios sarpullidos, tales como eczema, comezón (urticaria) y dermatitis (contacto)), alergias a los alimentos, alergias a medicamentos.