Secuencias de nucleótidos y proteínas de genes Nogo y métodos basados en estas.

Un fragmento de proteína NogoA humana que consiste de

(a) aminoácidos (i) 132-939,

(ii) 206-501, o (iii) 501-680, de una secuencia con más de 90% de identidad sobre la longitud total de SEQ ID No: 29, o de SEQ ID No: 29, o

(b) SEQ ID No: 29 que carece de los residuos de aminoácidos 132- 206 y 939-1127, pero por lo demás comprende el resto de SEQ ID No: 29.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09160978.

Solicitante: UNIVERSITY OF ZURICH.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: RAEMISTRASSE 71 8006 ZURICH SUIZA.

Inventor/es: CHEN, MAIO, SU, SCHWAB,MARTIN ERNST.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01K67/027 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01K CRIA; AVICULTURA, PISCICULTURA, APICULTURA; PESCA; OBTENCION DE ANIMALES, NO PREVISTA EN OTRO LUGAR; NUEVAS RAZAS DE ANIMALES.A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
  • A61K31/7088 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/435 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de animales; de humanos.
  • C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
  • C07K14/475 C07K 14/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C07K14/82 C07K 14/00 […] › Productos de traducción de oncogenes.
  • C07K16/22 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de crecimiento.
  • C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas   solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
  • C12N1/15 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N1/19 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N1/21 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N15/09 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
  • C12R1/91 C12 […] › C12R SISTEMA DE INDEXACION ASOCIADO A LAS SUBCLASES C12C - C12Q, RELATIVO A LOS MICROORGANISMOS.C12R 1/00 Microorganismos. › Líneas celulares.
  • G01N33/53 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.

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Fragmento de la descripción:

Secuencias de nucleótidos y proteínas de genes Nogo y métodos basados en estas

1. Introducción

La presente invención se refiere al gen, Nogo, y en particular a sus productos de proteína codificada, Nogo, así como a los derivados y análogos del mismo. También se provee la producción de los anticuerpos, derivados, y proteínas Nogo. La invención se refiere además a las composiciones terapéuticas y métodos de diagnóstico y terapia.

2. Antecedentes de la invención

En el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados superiores, la regeneración de los axones después de la lesión es casi ausente y la plasticidad estructural es limitada. Es probable que los inhibidores de crecimiento asociados con la mielina del SNC desempeñen un papel importante. Esto se evidencia por un anticuerpo monoclonal (mAb) , IN-1, que neutraliza una potente proteína de mielina inhibidora del crecimiento de neuritas, promoviendo así la regeneración axonal de larga distancia y la mejora de la plasticidad compensatoria después de lesiones de médula espinal y de cerebro en ratas adultas.

Una serie de observaciones in vitro e in vivo han puesto de manifiesto un nuevo aspecto de la regulación del crecimiento de neuritas que es la presencia de señales y factores repulsivos e inhibidores (Keynes and Cook, 1995, Curr. Opin. Neurosci. 5:75-82) . La mayoría de estas señales parecen ser proteínas o glicoproteínas. Un primer avance hacia la identificación de los factores fue la purificación y clonación de ADNc de una molécula que induce el colapso del cono de crecimiento derivado del cerebro de pollo, colapsina-1, que ahora se llama Semaforina 3A.

Un segundo grupo de señales de orientación repulsivas recientemente purificadas y clonadas se han designado como Efrinas. Son ligandos para la familia tirosina quinasa del receptor Eph. Efrina-A5 y Efrina-A2 se expresan como gradientes en el techo óptico del embrión de pollo, y su expresión ectópica o deleción causa errores de orientación de los axones retinianos que crecen hacia el interior. Al igual que las Semaforinas, la familia Efrina tiene de 15 a 20 miembros, cada uno con una expresión compleja y dinámica dentro y fuera del sistema nervioso. Las funciones de la mayoría de estas moléculas están pendientes de ser analizadas.

Un tercer grupo de señales de orientación que puede repeler el crecimiento de axones y se expresa en el desarrollo del sistema nervioso son las Netrinas. La Netrina ha sido purificada como un quimioatrayente derivado de placa de suelo para los axones comisurales en médulas espinales tempranas, al igual que su ortólogo C. elegans unc-6. La Netrina-1 resultó tener efectos repulsivos para ciertos tipos de neuronas dependiendo del tipo de receptor presente en los conos de crecimiento neuronales diana (Tessier-Lavigne et al., 1996, Science 274:1123-33) .

Previamente, se presentó una potente actividad inhibidora del crecimiento de neuritas asociada con oligodendrocitos del SNC adulto y la mielina por Canoni and Schwab (1988, J. Cell Biol. 106:1281-1288) . Un constituyente principal es una proteína de membrana de alto peso molecular (NI-250, con un componente más pequeño, NI-35, en ratas) que se purificó recientemente, y que se relaciona con el tema de la presente invención, y se une por medido de la neutralización mAb, IN-1 (Canoni and Schwab, 1988, J. Cell Biol. 106:1281-1288; U.S. Patent Nos. 5, 684, 133; 5, 250, 414; PCT Publication WO 93/00427) .

Los inhibidores del crecimiento de neuritas asociadas con la mielina desempeñan un papel crucial en la prevención de la regeneración de los axones lesionados del SNC. Cuando el desarrollo de oligodendrocitos y la formación de la mielina se bloquean en el pollo o las ratas, se prolonga el período permisivo de regeneración tras lesiones del SNC. De hecho, la formación de la mielina coincide en el tiempo con el final del periodo de desarrollo en donde el SNC muestra una alta plasticidad estructural y un alto potencial de regeneración.

Es probable que NI-250 y NI-35 sean los componentes principales de la inhibición del crecimiento asociado con la mielina como se evidencia mediante la aplicación in vivo de IN-1 a ratas adultas con médula espinal lesionada lo que induce la regeneración de axones corticoespinales para largas distancias y permite la recuperación funcional de la conducta y motora especialmente en cuanto la locomoción. Experimentos similares en el nervio óptico y la vía colinérgica septo-hipocampal también demostraron la relevancia in vivo del antígeno reconocido de IN-1, NI-35/250 (Schnell and Schwab, 1990, Nature 343:269-272; Bregman et al., 1995, Nature 378:498-501) .

Los sistemas de fibra no lesionada también responden a la neutralización de los inhibidores del crecimiento de neuritas mediante IN-1. Experimentos recientes han demostrado de manera concluyente que tras una lesión del tracto corticoespinal selectiva (piramidotomia) , las fibras intactas germinan a través de la línea media en la médula espinal y el tronco encefálico y establecen un patrón de inervación bilateral, acompañado por una recuperación del

comportamiento casi completo de los movimientos de precisión en la presencia de IN-1 (Z’Graggen et al., 1998, J. Neuroscience 18 (12) :4744-4757) .

El aislamiento del gen que codifica la proteína inhibidora del crecimiento de neuritas provee múltiples oportunidades para el desarrollo de productos útiles en la regeneración neuronal y en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, incluyendo tumor del SNC.

La cita de referencia mencionada anteriormente, no se interpretará como una admisión de que dicha referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención.

3. Resumen de la invención La invención provee un fragmento de proteína de NogoA humano que comprende los aminoácidos 132-939, 206501, o 501-680 de una secuencia con más de 90% de identidad sobre la longitud total de SEQ ID No: 29.

Adicionalmente se revela un ácido nucleico aislado que codifica el fragmento de proteína de la invención y un vector de clonación que comprende dicho ácido nucleico ligado operativamente a un promotor no nativo. Preferiblemente, dicho vector es un vector de expresión.

Además se revela una célula recombinante transformada con el vector de la invención. Preferiblemente, dicha célula es una célula recombinante procariota o eucariota.

Además se revela un método para producir el fragmento de proteína de la invención que comprende: (a) cultivar la célula de la invención; y (b) recuperar dicha proteína.

La invención provee además el fragmento de proteína de acuerdo con la invención para uso como un medicamento.

La invención provee además el uso del fragmento de proteína de acuerdo con la invención que es activo en la inhibición de la proliferación celular en un sujeto, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica del sistema nervioso central, en donde la enfermedad neoplásica es preferiblemente el glioma, glioblastoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, neuroblastoma, o retinoblastoma.

La proteína de la invención puede ser no glicosilada.

Además se revela una proteína de fusión o proteína quimérica que comprende la proteína de acuerdo con la invención como se define en cualquiera de las modalidades anteriores.

La invención provee además un ácido nucleico aislado que codifica la proteína de acuerdo con la invención como se define en cualquiera de las modalidades anteriores.

En una modalidad preferida, dicho ácido nucleico (a) es capaz de hibridar con un segundo ácido nucleico, dicho segundo ácido nucleico que consiste en una secuencia de nucleótidos complementaria a una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido constituido por la secuencia de aminoácidos SEQ ID No: 29; (b) codifica una proteína de origen natural que une a un anticuerpo a una proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No: 29.

En una modalidad preferida adicional, dicho ácido nucleico codifica una proteína humana de origen natural.

Además se revela un vector de clonación que comprende el ácido nucleico como se define en este documento ligado operativamente a un promotor no nativo. Preferiblemente, dicho vector es un vector de expresión Además se revela una célula recombinante transformada con el ácido nucleico de SEQ ID No:1 o con el vector de la invención como se define por las modalidades anteriores. En una modalidad preferida, dicha célula recombinante es una célula recombinante procariota o eucariota.

Además se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un fragmento de proteína NogoA humana que consiste de (a) aminoácidos (i.

13. 939, (ii.

20. 501, o (iii.

50. 680, de una secuencia con más de 90% de identidad sobre la longitud total de SEQ ID No: 29, o de SEQ ID No: 29, o (b) SEQ ID No: 29 que carece de los residuos de aminoácido.

13. 206 .

93. 1127, pero por lo demás comprende el resto de SEQ ID No: 29.

2. El fragmento de proteína de acuerdo con la reivindicación 1, que está libre de todo el material de mielina del SNC.

3. El fragmento de proteína según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que muestra actividad inhibidora de Nogo.

4. Un ácido nucleico aislado que codifica el fragmento de proteína de cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. El fragmento de la proteína de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso como un medicamento.

6. El uso del fragmento de proteína de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, siendo dicha proteína activa en la inhibición de la proliferación celular en un sujeto, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica del sistema nervioso central.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde la enfermedad neoplásica del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en: glioma, glioblastoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, neuroblastoma, y retinoblastoma.

8. El fragmento de la proteína de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento de glioma,

glioblastoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, 20 oligodendroglioma, menangioma, neuroblastoma, o retinoblastoma.

9. El fragmento de la proteína de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso como un inmunógeno para generar anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a tal inmunógeno.


 

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