Inhibidores de KAT II.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que

el círculo continuo representa enlaces sencillos o dobles según requiera la valencia;

X, Y y Z se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en ≥N-, -N≥, NR1 y CR2, a condición de que al menos dos sean distintos de CR2;

R1 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, SO2NR5R6, o SO2R5a, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, aminoalquilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)nheterocicloalquilo, -(CH2)narilo y -(CH2)nheteroarilo; R2 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, CN, -(CH2)nNR5R6, C(≥O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R5a, NR5SO2R5a, o NR5C(≥O)R5a, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi y heteroariloxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, aminoalquilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)nheterocicloalquilo, -(CH2)narilo y -(CH2)nheteroarilo; R3 es H, C(≥O)R7, C(≥O)OR7 , C(≥O)NR7aR7b, o (CH2)R8;

cada R4 es independientemente H, metilo, o fluorometilo;

R5 y R8 son independientemente H, alquilo, fluoroalquilo, arilo, o heteroarilo, o

R5 y R6 de C(≥O)NR5R6 o SO2NR5R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocicloalquilo;

R5a es alquilo, fluoroalquilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo;

R7a y R7b son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en los que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo o, cuando R3 es C(≥O)NR7aR7b, R7a y R7b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R8 es**Fórmula**

R9 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo; y

cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3.

Inhibidores de KAT II

La presente invención se refiere al tratamiento de déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, neurodegenerativos y/o neurológicos en mamíferos, incluidos seres humanos. Más en 5 particular, la presente invención se refiere a inhibidores bicíclicos de la enzima KAT II, útiles para el tratamiento de dichos trastornos.

KAT (kinurenina aminotransferasa) II es una enzima primaria del cerebro para catalizar la transaminación de la kinurenina a KYNA (ácido kinurénico) (E. Okuno y col., J. Neurochem., vol. 57, 533-54, 1991). KYNA es un antagonista de receptores de aminoácidos excitadores (EAA) eficaz con afinidad por el sitio modulador de glicina del 1 complejo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (M. Kessler y col., J. Neurochem., vol. 52, págs. 1319-1328, 1989). Como metabolito cerebral natural, KYNA funciona probablemente como un modulador endógeno negativo de la función glutamatérgica cerebral (R. Schwarcz y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., vol. 648, págs. 14-153, 1992) y activador de receptores de arilhidrocarburo (B. DiNatale y col., Toxicol. Sci. Vol. 115, págs. 89-97, 21).

Se sabe que los receptores de EAA y en concreto los receptores de NMDA desempeñan un papel central en el 15 funcionamiento del cerebro de los mamíferos (J. C. Watkins y G. L Collingridge, Ed., The NMDA Receptor, Oxford University Press, Oxford, 1989, pág. 242). Por ejemplo, la activación del receptor de NMDA es esencial para procesos cognitivos tales como, por ejemplo, el aprendizaje y la memoria (Watkins y Collingridge, supra, págs. 137- 151). Por tanto, la reducción de la síntesis de KYNA mediante la inhibición de su enzima sintética puede potenciar la señalización por EAA y mejorar los procesos cognitivos, especialmente en estados patológicos en los que se espera 2 la hipofunción del NMDA. Por tanto, existe una necesidad de compuestos que actúen como inhibidores de KAT II para reducir la síntesis de KYNA en el cerebro para mejorar la disfunción cognitiva en estados patológicos de seres humanos.

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I:

OR3

el círculo continuo representa enlaces sencillos o dobles, según requiera la valencia;

X, Y y Z se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en =N-, -N=, NR1 y CR2, con la condición de que al menos dos sean distintos de CR2;

R1 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, SC>2NR5R6, o S2R5a, en el que cada uno 3 de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, aminoalquilo, -(CH2)nCÍcloalquilo, -(CH2)nheterocicloaíquilo, -(CH2)narilo y-(CH2)nheteroarilo;

R2 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, arjjoxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, CN, -(CH2)nNR5R6, C(=)NR5R6, S2NR5R6, S2R5a, NR5S2R , o 35 NR5C(=)R , en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi,

ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi y heteroariloxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, aminoalquilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)nheterocicloalquilo, -(CH2)narilo y-(CH2)nheteroarilo;

R3 es H, C(=)R7, C(=)OR7, C(=)NR7aR7b, o (CH2)R8;

cada R4 es independientemente H, metilo, o fluorometilo;

R5 y R6 es independientemente H, alquilo, fluoroalquilo, arilo, o heteroarilo, o

R5 y R6 de C(=)NR5R6 o S2NR5R6, junto con el nitrógeno que están unidos, pueden formar un heterocicloalquilo; R5a es alquilo, fluoroalquilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo 45 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo;

R7a y R7b son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo o, cuando R3 es C(=)NR7aR7b, R7a y R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R9 es alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amlno, halo, alcoxi y aminoalquilo; y

cada n es independientemente , 1, 2 o 3;

La presente invención también incluye sales, hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, ¡somorfos, polimorfos y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. Esta Invención también incluye todos los tautómeros e isómeros estereoqulmicos de estos compuestos.

La presente invención también se refiere, en parte, a un procedimiento para tratar un trastorno mediado por KAT II en un mamífero. Tales trastornos incluyen déficits cognltlvos asociados con esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, neurodegenerativos y/o neurológicos. El procedimiento comprende administrar un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección.

Cuando se introducen elementos de la presente invención o su(s) realización(es) ejemplar(es), se pretende que los artículos "un", "una", "el/la" y "dlcho/a" signifiquen que hay uno o más de los elementos. Se pretende que los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean Inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados. Aunque esta invención se ha descrito respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben considerarse como limitaciones de la invención, cuyo alcance está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

Una realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I como se describe anteriormente.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula l o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que uno de X o Y es NR1 y el otro es -N= o =N-; Z es CR, R1 es alquilo Ci a Ce; cicloalquilo, arilo o arilalquilo C3 a C6; R2 es H, alquilo C1 a C6, cicloalquilo, arilo o arllalqullo 3 a C6; y en la que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo puede estar sustituido como se permite en la Fórmula I y R3 y R4 son según se definen en cualquier realización de la Fórmula I.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X es NR1; Y es -N= o =N-; Z es CR2; y en la que R1, R2, R3 y R4 son según se definen en cualquier realización de la Fórmula I. En una realización tal, el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente estructura:

OR3

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el alquilo de R1 es alquilo C1 a C3; y R , R3 y R4 son según se define en cualquier realización de la Fórmula I.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente

aceptables, en la que el arllo de R1 y R2 es fenilo o naftllo y el arilalquilo de R1 y R2 es -CH2-fen¡lo o -CH^naftilo y en la que cualquier fenilo o naftilo puede estar sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados independientemente de entre halo, alquilo (p. ej., alquilo Ci a C3), haloalquilo (p. ej., CF3), alcoxi (p. ej., metoxi), haloalcoxi (p. ej., CF3-O) y CN.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X es -N= o =N-; Y es NR, Z es CR2; R1 es alquilo C1 a Ce; R2 es H, arilo o arilalquilo; y en la que cada uno de dichos alquilo, arilo y arilalquilo puede estar sustituido según se define en la Fórmula I y en la que R3 y R4 son según se define en cualquier realización de la Fórmula I. En una realización tal, el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente estructura:

OR3

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, o una... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

OR3

el círculo continuo representa enlaces sencillos o dobles según requiera la valencia;

X, Y y Z se seleccionan Independientemente de un grupo que consiste en =N-, -N=, NR1 y CR2, a condición de que al menos dos sean distintos de CR2;

R1 es H, alquilo, clcloalqullo, heteroclcloalqullo, arllo, aralqullo, heteroarllo, S2NR5R6, o S2R5a, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroclcloalqullo, arllo, aralqullo y heteroarllo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados Independientemente de entre hidroxi, amlno, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxl, alqullamino, amlnoalqullo, -(CH2)nclcloalqu¡lo, -(Chhjnheterocicloalquilo, -(CH2)narilo y -(CH2)nheteroarilo;

R2 es H, halo, alquilo, clcloalquilo, heteroclcloalqullo, arllo, aralqullo, heteroarllo, alcoxi, cicloalquiloxi, arjjoxi, aralquiloxl, heterocicloalqulloxl, heteroariloxi, CN, -(CH2)nNR5R6, C(=)NR5R6, S2NR5R6, S2R , NR SÓ2R , o NR5C(=)R , en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicloalquiloxi y heteroariloxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alquilo, haloalquilo, CN, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, aminoalqullo, -(CH2)nclcloalqu¡lo, -(Chhjnheteroclcloaíqullo, -(CH2)narilo y -(Chhjnheteroarllo;

R3 es H, C(=)R7, C(=)R7, C(=)NR7aR7b, o (CH2)R8;

cada R4 es independientemente H, metilo, o fluorometilo;

R5 y R8 son independientemente H, alquilo, fluoroalquilo, arilo, o heteroarilo, o

R5 y R6 de C(=)NR5R6 o SC>2NR5R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocicloalquilo;

R5a es alquilo, fluoroalquilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo;

R7a y R7b son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en los que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes ^spjeccjonadps independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo o, cuando R3 es C(=)NR R , R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene N de 5 o 6 miembros;

R8 es

o

R9 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, amino, halo, alcoxi y aminoalquilo; y

cada n es independientemente , 1, 2 o 3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que uno de X o Y es NR1 y el otro es -N= o =N-; Z es CR2; R1 es alquilo Ci a C6; cicloalquilo, arilo o arilalquilo C3 a C6¡ R2 es H, alquilo C1 a C6, cicloalquilo, arilo o arilalquilo C3 a C6; y en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo puede estar sustituido como se permite en la reivindicación 1 y R3 y R4 son según se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1o reivindicación 2, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X es NR1; Y es -N= o =N-; Z es CR2; y en el que R1, R2, R3 y R4 son según se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el alquilo de R1 es alquilo C1 a C3; y R1, R , R3 y R4 son según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el arilo de R1 y R2 es fenilo o naftilo y el arilalquilo de R1 y R2 es -CH2-fenilo o -CH^naftilo y en el que cualquiera de dichos fenilo o naftilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CN.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X es -N= o =N-; Y es NR1; Z es CR2; R1 es alquilo C1 a Ce; R2 es H, arilo o arilalquilo; y en el que cada uno de dichos alquilo, arilo y arilalquilo puede estar sustituido como se permite en la reivindicación 1 y en el que R3 y R4 son según se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

7 El compuesto de la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el arilo de R2 es fenilo o naftilo y el arilalquilo de R2 es -CH2-fenilo o -CH2-naftilo y en el que cualquiera de dichos fenilo y naftilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CN y en el que R3 y R4 son según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

8. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X es CR2;

Y es NR , y Z es -N= o =N-; R1 es H, alquilo, arilo o arilalquilo C1 a Ce; R2 es H o alquilo C1 a C3; y en el que cada uno de dichos alquilo, arilo y arilalquilo puede estar sustituido como se permite en la reivindicación 1 y R y R son según se define en la reivindicación 1.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X es CR2;

Y es -N= o =N-; y Z es NR1; R1 es H, alquilo, arilo o arilalquilo C1 a C6; R2 es H o alquilo C1 a C3; y en el que cada uno de dichos alquilo, arilo y arilalquilo puede estar sustituido como se permite en la reivindicación 1 y R y R son según se define en la reivindicación 1.

1. El compuesto de la reivindicación 8 p 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el arilo de R1 es fenilo o naftilo y el arilalquilo de R4 es -CH2-fenilo o -CH2-naftilo y en el que cualquiera de dichos fenilo o naftilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CN.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R3 es H y cada R4 es H.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el NH2 de los compuestos de Fórmula I tiene la siguiente estereoquímica:

OR3

en la que X, Y, Z, R3 y R4 son según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de entre:

(5S)-5-amino-2-bencil-7-hidroxi-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona; (5S)-5-amino-3-bencil-7-hidroxi-1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;

(5S)-5-amino-7-h¡droxi-2-fenil-2,4,5,7-tetrah¡dro-6H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-6-ona; y (5S)-5-amino-3-bencil-2-etil-7-hidroxi-2,4,5,7-tetrahidro-6/-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-6-ona,

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones

1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o prevención en un mamífero una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos; apoplejía; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; deterioro cognitivo; traumatismo craneal; hipoxia perinatal; paro cardiaco; daño neuronal hipoglucémico; demencia; enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; daño ocular; retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular; epilepsia; convulsiones; migraña; incontinencia urinaria; tolerancia a sustancias; síndrome de abstinencia de sustancias; psicosis; esquizofrenia; síntomas negativos asociados con esquizofrenia; autismo; trastorno bipolar; depresión; deterioro cognitivo asociado con depresión; deterioro cognitivo asociado con tratamiento del cáncer; ansiedad; trastornos del ánimo; trastornos inflamatorios; sepsis; cirrosis; cáncer y/o tumores asociados con escape a respuesta inmunitaria; neuralgia trigeminal; pérdida de audición; tinnitus; degeneración macular del ojo; émesis; edema cerebral; dolor; disquinesia tardía; trastornos del sueño; trastorno por déficit de atención/hiperactividad; trastorno por déficit de atención; trastornos que comprenden como un síntoma un déficit de atención y/o de cognición; y trastorno de la conducta..

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la afección es demencia; síntomas de déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer; síntomas de déficit de atención de la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto, demencia alcohólica u otras demencias relacionadas con fármacos, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson o demencia relacionada con SIDA; delirio, trastorno amnésico, trastorno por estrés post-traumático; retraso mental; trastorno del aprendizaje; trastorno por déficit de atención/hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad; déficits cognitivos asociados con psicosis; o déficits cognitivos asociados con esquizofrenia.