Derivados de pirazoloquinazolina sustituidos, procedimientos para su preparación y su uso como inhibidores de la quinasa.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en donde

R1 es un arilamino sustituido en orto de la fórmula:

**Fórmula**

en donde R'4 y R"4 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato;

R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo lineal o ramificado C1-C6, alquenilo lineal o ramificado C2-C6, alquinilo lineal o ramificado C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo;

R3 es CO-OR' o CO-NR'R", en donde R' y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, y heterociclilo o R' y R" tomados juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

e isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de pirazoloquinazolina sustituidos, procedimientos para su preparación y su uso como inhibidores de la quinasa La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirazoloquinazolina sustituidos, que modulan la actividad de las proteína quinasas. Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por la actividad de la proteína quinasa mal regulada. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y proporciona también métodos para el tratamiento de enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. El uso de inhibidores de la mitosis en la terapia del cáncer es una estrategia clínica ampliamente aceptada para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos. Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) y alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina) trabajan o mediante la estabilización o mediante la desestabilización de los microtúbulos con consecuencias catastróficas en las células que progresan a través de la mitosis. Son la primera línea terapéutica para varios tipos de tumores y la segunda línea para tumores de ovario refractarios a cisplatino, de pulmón, vejiga y esófago (taxanos) . Sin embargo, debido al papel de los microtúbulos en procesos tales como el movimiento de las células, fagocitosis y el transporte axonal ciertas toxicidades tales como la neuropatía periférica se observan con frecuencia con estos agentes. La progresión a través de la mitosis es un requisito de todas las células en proliferación y por tanto las terapias contra el cáncer que tiene objetivos en la mitosis son generalmente aplicables a una amplia gama de tipos de tumores. Varias proteína quinasas desempeñan un papel clave en la orquestación del ciclo celular y algunas de ellas ya están sujetas a las terapias dirigidas en el entorno oncológico incluyendo Cdk-2 y Aurora-A. La fidelidad de la mitosis es de suma importancia y varios "puntos de control" existen en las células normales para mantener la integridad cromosómica durante el ciclo celular. Estos puntos de control a menudo desaparecen durante la transformación oncogénica y esto permite que las células cancerosas toleren la inestabilidad anueploide y cromosómica. La inhibición de la mitosis en las células tumorales del "punto de control comprometido" debería tener consecuencias catastróficas a medida que las células cancerosas tratan de llevar adelante una mitosis aberrante.

La familia de quinasas tipo Polo, que comprende las 4 serina/treonina quinasas (Plk-1-4) , está predominantemente involucrada en la entrada, progresión y salida de la mitosis. Estas quinasas se caracterizan por tener un dominio de quinasa N-terminal y un dominio de C-terminal único, "Polo-Box". Este dominio es responsable de la orientación de la quinasa hacia varias estructuras mitóticas (centrosomas, cinetocoros, los polos del huso, cuerpo central) y la regulación temporal y espacial de PLK son importantes para la progresión normal a través de la mitosis (revisado en van Vugt y Medema, Oncogene 2005, 24 (17) :2844-59; Barr et al, Nat Rev Mol Cell Biol. 2004, 5 (6) :429-40; Dai y Cogswell, Prog Cell Cycle Res. 2003, 5:327-34; Glover et al, Genes Dev. 1998, 12 (24) :3777-87) . El miembro mejor caracterizado de la familia es Plk-1 y su actividad ha sido implicada en varios procesos durante la mitosis incluyendo la transición G2/M mediante la regulación de la actividad de Cdk-1 de múltiples maneras (la activación de Cdc25c, traslocación nuclear de la ciclina B, inactivación de Myt-1 y Wee-1) (Inoue et al, EMBO J. 2005, 24 (5) :1057-67; van Vugt et al, J Biol Chem. 2004, 9 (35) :36841-54; Watanabe et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2004, 101 (13) :4419-24 2004; Nakajima et al, J Biol Chem. 2003, 278 (28) :25277-80; Toyoshima-Morimoto et al, J Biol Chem. 2002, 277 (50) :48884-8; Bartholomew et al, Mol Cell Biol., 2001 21 (15) :4949-59; Qian et al, Mol Biol Cell. 2001, 12 (6) :17919; Roshak et al, Cell Signal. 2000, 12 (6) :405-11) ; la maduración y la separación del centrosoma; la regulación de la cohesión del brazo cromosómico en la profase y la separación de cromátidas hermanas en la transición metafase/anafase; activación de la promoción de complejos anafase para iniciar la salida de la mitosis; y citocinesis. Plk-1 está sobre expresada en varias células tumorales, incluyendo carcinomas de mama, de ovario, de pulmón no de células pequeñas, de colon, cabeza y cuello, de endometrio y esofágicos y su sobreexpresión a menudo se correlaciona con un mal pronóstico.

La interrupción de la función de Plk-1 por diversos medios en las células tumorales (ARNsi y ablación antisentido, proteínas negativas dominantes e inmunodepleción) origina una mitosis aberrante seguido por una catástrofe mitótica mientras que causa una detención del ciclo celular "mediada por el punto de control" en las células normales. Por lo tanto, la atenuación farmacológica de la función de Plk-1 puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de varios cánceres diversos.

Compendio de la invención Derivados fusionados de pirimidina bicíclicos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas se describen en el documento de patente internacional WO 96/40042 en el nombre de Pfizer Inc.

Derivados de pirimidina policíclicos fusionados como inhibidores de proteína quinasas se describen también en los documentos de patente internacional WO 98/58926 y WO 98/28281, ambos en el nombre de Celltech Therapeutics Ltd. Compuestos de pirazol tricíclicos fusionados conocidos en la técnica como inhibidores de proteína quinasas se describen en los documentos de patente internacional WO 03/070236 y WO 03/070706, en el nombre de Pharmacia Italia S.P.A. y Pharmacia Corp. respectivamente.

Derivados de pirazoloquinazolina que poseen actividad inhibitoria de quinasas han sido descritos también en el documento de patente internacional WO 04/104007, en el nombre del propio solicitante.

A pesar de estos desarrollos, aún hay necesidad de agentes eficaces para dichas enfermedades. Los presentes inventores han descubierto ahora que los compuestos de la fórmula (I) , descritos a continuación, son inhibidores de la quinasa y por ello son útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos de ambos toxicidad y efectos secundarios, de los inconvenientes mencionados anteriormente asociados con los fármacos antitumorales actualmente disponibles.

Por tanto, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de pirazoloquinazolina sustituido representado por la fórmula (I) :

en donde R1 es un arilamino sustituido en orto de la fórmula:

en donde R'4 y R"4 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato;

R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo lineal o ramificado C1-C6, alquenilo lineal o ramificado C2-C6, alquinilo lineal o ramificado C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo;

R3 es CO-OR' o CO-NR'R", en donde R' y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, y heterociclilo o R' y R" tomados juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente substituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

e isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona métodos de sintetizar los compuestos de pirazoloquinazolinas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en donde R1 es un arilamino sustituido en orto de la fórmula:

en donde R'4 y R"4 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato;

R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo lineal o ramificado C1-C6, alquenilo lineal o ramificado C2-C6, alquinilo lineal o ramificado C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo;

R3 es CO-OR' o CO-NR'R", en donde R' y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, y heterociclilo o R' y R" tomados juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

e isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 en donde:

R3 es CO-OH o CO-NR'R", en donde R' y R" son como se definió en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 1 o 2 en donde:

R2 es un alquilo lineal o ramificado C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenilo lineal o ramificado C2-C6 opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 1 a 3 en donde:

R3 es CO-NR'R", en donde R' y R" son como se definió en la reivindicación 1.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se selecciona del grupo que consiste en:

8. [2-Acetil-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina]-1-metil-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3-carboxamida (A39B1C1Z) ;

8. [2-Acetil-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina]-1- (2-fluoro-etil) -4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A39B2C1Z) ;

1. Metil-8-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-trifluorometoxi-fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A51B1C1Z) ;

1. Metil-8-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-trifluorometoxi-fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxilato de etilo (A51B1C2Z) ;

1. Metil-8-[2-metoxi-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina]-1-metil-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A85B1C1Z) ;

8. [5- (4-Metil-piperazin-1-il) -2-trifluorometoxi-fenilamina]-1- (2-fluoro-etil) -4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A51B2C1Z) ;

1. Metil-8-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-trifluorometoxi-fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A48B1C1Z) ;

1. Metil-8- (2-trifluorometoxi-5-piperazin-1-il-fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3-carboxamida (A97B1C1Z) ;

1. Metil-8-[2-metil-5- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3-carboxamida (A98B1C1Z) ;

1. Metil-8-[5- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -2-trifluorometoxi fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A99B1C1Z) ;

Metilamida del ácido 1-metil-8-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-trifluorometoxi-fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3h]quinazolina-3-carboxilico (A51B1C4Z) ;

Metilamida del ácido 1-metil-8-[5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-metoxi-fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3h]quinazolina-3-carboxilico (A85B1C4Z) ;

1. Metil-8-[2-metil-5- (4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A87B1C1Z) ;

1. Metil-8-[2-metil-4- (4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenilamina]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3carboxamida (A86B1C1Z) ;

1. Metil-8-{2-trifluorometoxi-5-