Derivados de N-[(1H-pirazol-1-il)aril]-1H-indol o 1H-indazol-3-carboxamida y sus aplicaciones en terapéutica como antagonistas de P2Y12.

que responde a la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

- A representa un radical aromático bivalente elegido entre:

- X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;

- R1 representa un alquilo(C1-C4) o un alcoxi(C1-C4);

- R2 representa un grupo Alk;

- R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;

- R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo OAlk o un grupo -NR9R10;

- R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo Alk;

- R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo

- COOAlk o un grupo -CONH2;

- R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);

- R8 representa:

a) un átomo de hidrógeno;

b) un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido con:

(i) un hidroxi;

(ii) un grupo OAlk;

(iii) un grupo -NR9R10;

(iv) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4) o con un grupo -COOAlk;

(v) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4);

c) un cicloalquilo(C3-C7).

Derivados de N-[ (1H-pirazol-1-il) aril]-1H-indol o 1H-indazol-3-carboxamida y sus aplicaciones en terapïutica como antagonistas de P2Y12

La presente invenciïn tiene por objeto nuevos derivados de N-[ (1H-pirazol-1-il) aril]-1H-indol o 1H-indazol-35 carboxamida, su preparaciïn y su aplicaciïn en terapïutica.

Los compuestos segïn la presente invenciïn son antagonistas reversibles del receptor purinïrgico P2Y12. Estos compuestos son anti-agregantes plaquetarios, que ejercen un potente efecto anti-trombïtico. Se pueden utilizar para el tratamiento y la profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembïlicas o restenosis.

En el mundo industrial, las complicaciones mïdicas asociadas a la apariciïn de una trombosis representan una de las principales causas de mortalidad. Algunos ejemplos de patologïas asociadas al desarrollo de una trombosis incluyen el infarto agudo de miocardio, la angina (de pecho) inestable y la angina estable crïnica, los ataques isquïmicos pasajeros, los accidentes vasculares cerebrales, la enfermedad vascular perifïrica, la pre-eclampsia y la eclampsia, la trombosis venosa profunda, las embolias (cerebral, pulmonar, coronaria, renal ..) , la coagulaciïn intravascular diseminada, o la pïrpura trombïtica trombocitopïnica. Existen igualmente riesgos o complicaciones trombïticas y restenïticas durante y despuïs de procedimientos quirïrgicos invasivos, tales como la angioplastia, endarterectomïa carotïdea, puente aorto-coronario por injerto, o tambiïn la colocaciïn de stents o prïtesis endovasculares.

Las trombosis arteriales pueden sobrevenir despuïs de una lesiïn de la pared de un vaso o de una rotura de una placa de aterosclerosis. Las plaquetas juegan un papel esencial en la formaciïn de estas trombosis. Las plaquetas 20 pueden ser activadas bien por los mediadores liberados en la circulaciïn sanguïnea por las cïlulas circulantes o por cïlulas endoteliales deterioradas presenten a los largo de la pared del vaso, bien por las molïculas trombïgenas de la matriz sub-endotelial -como el colïgeno - expuestas en las lesiones vasculares. Ademïs, las plaquetas pueden igualmente ser activadas en condiciones de flujo sanguïneo con tensiïn de cizalla elevada que se encuentra en los vasos con estenosis. Despuïs de activaciïn, las plaquetas circulantes se adhieren y se acumulan a nivel de la lesiïn vascular para formar un trombo. Durante este proceso, los trombos generados pueden ser suficientemente voluminosos para bloquear en parte o completamente la circulaciïn sanguïnea en el vaso.

En las venas, los trombos pueden formarse tambiïn a nivel de zonas de estasis o de circulaciïn sanguïnea ralentizada. Por su naturaleza, estos trombos venosos pueden producir coïgulos que se desplazan en el sistema vascular. Estos coïgulos son entonces capaces de bloquear la circulaciïn sanguïnea en los vasos mïs distantes,

tales como la arteria pulmonar o coronaria.

Numerosos estudios han demostrado que la adenosina 5'-difosfato (ADP) es un mediador capital de la activaciïn y la agregaciïn plaquetaria, que juega un papel clave en la iniciaciïn y la progresiïn de la formaciïn de un trombo (Maffrand et al, Thromb. Haemostas. (1988) 59, 225-230; Herbert et al, Arterioscl. Thromb. (1993) 13, 1171-1179) .

La ADP es liberada en la circulaciïn por los glïbulos rojos lesionados y las cïlulas endoteliales de la pared

aterosclerosa, y mïs especïficamente secretada por las plaquetas activadas en donde la ADP es almacenada en los grïnulos densos a una concentraciïn muy elevada. La agregraciïn plaquetaria inducida en la ADP estï provocada por su uniïn a dos receptores purinïrgicos especïficos, expresados sobre la membrana celular de las plaquetas humanas: P2Y1 y P2Y12. El receptor P2Y1, acoplado a la estimulaciïn de la PLCβ a travïs de Gαq, es responsable de la movilizaciïn de las reservas internas de calcio, del cambio de forma de las plaquetas, y de una agregaciïn transitoria en la ADP. El receptor P2Y12, acoplado a la inhibiciïn de la adenilciclasa a travïs de Gαi2 y a la activaciïn de la PI-3 quinasa, es responsable de la amplificaciïn de las respuestas y de la estabilizaciïn de la agregaciïn (Gachet, Thromb. Haemost. (2001) 86, 222-232; Andre et al, J. Clin. Invest. (2003) 112, 398-406) . La utilizaciïn de ratones transgïnicos P2Y1-/- (Gachet et al, J Clin Invest (1999) 104, 1731-1737; Gachet et al, Circulation (2001) 103, 718-723; Gachet et al, Haematologia (2002) 87, 23) y P2Y12-/- (Conley et al, Nature (2001)

409, 202-207) a permitido poner en evidencia la importancia de estos dos receptores en el desarrollo de las trombosis in vivo. En el ser humano, los dïficit genïticos sobre P2Y12 se han descrito que estïn asociados a un fenotipo hemorrïgico y a una alteraciïn pronunciada de la agregaciïn plaquetaria inducida en la ADP (Kanakura et al, J Thromb Haemost. (2005) 3, 2315-2323) .

La utilizaciïn del Clopidogrel en clïnica humana ha proporcionado la prueba de que el bloqueo del receptor P2Y12

pos un antagonista representa una estrategia terapïutica clave en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. El Clopidogrel es un profïrmaco de la familia de las tienopiridinas cuyo metabolito activo se une de forma covalente al receptor P2Y12, conduciendo a una inhibiciïn irreversible de la actividad plaquetaria in vivo. (Savi et al, Biochem Biophys Res Commun (2001) 283, 379-383; Savi et al, Proc Natl Acad Sci (2006) 103, 11069-11074) . Esta molïcula habïa mostrado inicialmente su eficacia en varios ensayos clïnicos reduciendo el riesgo de accidentes 55 cardiovasculares en pacientes de riesgo ("A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) " CAPRIE steering committee Lancet (1996) 348, 1329-1339; "The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) . Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronar y Syndromes without ST-Segment Elevation" CURE steering committee N Engl J Med (2001) 345, 7, 494-502) .

El documento WO 2009/080226 describe derivados del pirazol y su utilizaciïn como antagonistas del receptor P2Y12.

Se han descrito antagonistas sintïticos del receptor P2Y12 que presentan una actividad anti-plaquetaria y antitrombïtica. Sin embargo, la necesidad de nuevos antagonistas que posean propiedades superiores subsiste, especialmente la necesidad de antagonistas reversibles que presenten una mejor relaciïn beneficio sobre riesgo.

La presente invenciïn tiene por objeto los compuestos que responden a la fïrmula (I) :

en la que: ! A representa un radical aromïtico bivalente elegido entre:

! X representa un grupo -CH- o un ïtomo de nitrïgeno;

! R1 representa un alquilo (C1-C4) o un alcoxi (C1-C4) ;

15 ! R2 representa un grupo Alk;

! R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;

! R4 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo

OAlk o un grupo -NR9R10;

! R5 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno o un grupo Alk;

20 ! R6 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno, un ciano, un grupo -COOAlk o un grupo -

CONH2;

! R7 representa un ïtomo de hidrïgeno o un alquilo (C1-C4) ;

! R8 representa:

a) un ïtomo de hidrïgeno;

25 b) un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con:

(i) un hidroxi;

(ii) un grupo OAlk;

(iii) un grupo -NR9R10;

(iv) un heterocicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) o con un grupo -COOAlk;

(v) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) ; 5 c) un cicloalquilo (C3-C7) ; d) un heterocicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) , un grupo -COOAlk o con uno o dos oxo; e) un grupo -SO2Alk;

! o bien R7 y R8 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos constituyen un heterociclo, saturado o insaturado, mono- o policïclico, condensado o con enlaces puente, que comprende de 4 a 10 eslabones y que puede contener uno, dos o tres otros ïtomos de nitrïgeno u otro heteroïtomo elegido entre el ïtomo de oxïgeno o de azufre; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:

a) un ïtomo de halïgeno;

b) un hidroxi; c) un grupo -OR11; d) un oxo; e) un grupo -NR9R10;

f) un grupo -NR12COR13;

g) un grupo -NR12COOR13; h) un grupo -COR13; i) un grupo -COOR13; j) un grupo -CONR14R15; k) un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido con un hidroxi o con un alquilo (C1-C4) ;

l) un heterocicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que responde a la fïrmula (I) :

en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente elegido entre:

- X representa un grupo -CH- o un ïtomo de nitrïgeno;

-R1 representa un alquilo (C1-C4) o un alcoxi (C1-C4) ;

-R2 representa un grupo Alk.

10. R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;

-R4 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo OAlk o un grupo -NR9R10;

-R5 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno o un grupo Alk;

-R6 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno, un ciano, un grup.

15. COOAlk o un grupo -CONH2;

-R7 representa un ïtomo de hidrïgeno o un alquilo (C1-C4) ;

- R8 representa: a) un ïtomo de hidrïgeno; b) un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con:

(i) un hidroxi;

(ii) un grupo OAlk;

(iii) un grupo -NR9R10;

(iv) un heterocicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) o con un grupo -COOAlk;

(v) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) ; c) un cicloalquilo (C3-C7) ;

d) un heterocicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) , un grupo -COOAlk o con uno o dos oxo;

e) un grupo -SO2Alk;

o bien R7 y R8 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos constituyen un heterociclo, saturado o insaturado, mono- o policïclico, condensado o con enlaces puente, que comprende de 4 a 10 eslabones y que puede contener uno, dos o tres otros ïtomos de nitrïgeno u otro heteroïtomo elegido entre el ïtomo de oxïgeno o de azufre; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:

a) un ïtomo de halïgeno; b) un hidroxi; c) un grupo -OR11; d) un oxo; e) un grupo -NR9R10;

f) un grupo -NR12COR13;

g) un grupo -NR12COOR13; h) un grupo -COR13; i) un grupo -COOR13;

j) un grupo -CONR14R15; k) un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido con un hidroxi o con un alquilo (C1-C4) ; l) un heterocicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido con uno o dos oxo; m) un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos

independientemente entre un ïtomo de halïgeno, un grupo Alk o un grupo OAlk; n) un piridinilo; o) un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos

independientemente entre:

(i) un ïtomo de halïgeno;

(ii) un hidroxi;

(iii) un grupo -OR11;

(iv) un grupo -NR9R10;

(v) un grupo -NR12COR13;

(vi) un grupo -COOR13;

(vii) un grupo -CONR14R15;

(viii) un grupo -SO2Alk;

(ix) un cicloalquilo (C3-C7) ;

(x) un heterocicloalquilo (C3-C6) ;

(xi) un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un ïtomo de halïgeno, un grupo Alk o un grupo Alk;

(xii) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo (C1-C4) ;

-R9 y R10 representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o un alquilo (C1-C4) ;

-R11 representa un grupo Alk, un alquilen (C1-C4) -OH o un alquilen (C1-C4) -OAlk; -R12 representa un ïtomo de hidrïgeno o un alquilo (C1-C4) ;

-R13 representa un alquilo (C1-C4) ;

-R14 y R15 representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno, un alquilo (C1-C4) o un cicloalquilo (C3-C7) ;

- o bien R14 y R15 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos constituyen un radical heterocïclico elegido entre: azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo o piperazin-1-ilo;

- Alk representa un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con un ïtomo de flïor; en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

2. Compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en el que R3 representa un hidroxi (referenciado IA) y los otros 10 sustituyentes A, X, R1, R2, R4 y R5 son tal y como se definen para un compuesto de fïrmula (I) en la reivindicaciïn 1;

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

3. Compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en el que R3 representa un grupo -NR7R8 (referenciado IB) y los otros sustituyentes A, X, R1, R2, R4, R5, R7 y R8 son tal y como se definen para un compuesto de fïrmula (I) en la reivindicaciïn 1;

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

4. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente elegido entre:

- X representa un grupo -CH- o un ïtomo de nitrïgeno.

20. R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;

- R2 representa un radical metilo;

-R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;

-R4 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, de cloro o de flïor, un ciano, un fenilo, un radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino;

- R5 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, de cloro o de flïor o un radical metilo;

-R6 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2;

-R7 representa un ïtomo de hidrïgeno o un radical metilo;

-R8 representa:

a) un ïtomo de hidrïgeno;

b) un radical metilo, un 2-hidroxietilo, un 3-hidroxipropilo, un 2-metoxietilo, un 2- (metilamino) etilo, un 2- (dimetilamino) etilo, un 2- (dimetilamino) propilo, un 2- (dimetilamino) -1-metiletilo, un 2- (dimetilamino) -2-metilpropilo, un 3- (dimetilamino) propilo, un (1-metilpiperidin-3-il) metilo, un tetrahidrofuran-3-ilmetilo, un tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, un 2-furilmetilo, un (3-metil-1H-1, 2, 4

triazol-5-il) metilo, 1- (1H-tetrazol-5-il) etilo, un 2- (1H-pirrol-1-il) etilo, un 2- (1H-imidazol-1-il) etilo;

c) un ciclopropilo;

d) un 1, 1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, un pirrolidin-3-ilo, un 1-metilpirrolidin-3-ilo, un 1- (tercbutoxicarbonil) pirrolidin-3-ilo, un piperidin-3-ilo, un 1-metilpiperidin-3-ilo, un 1- (tercbutoxicarbonil) piperidin-3-ilo, un 1-metilpiperidin-4-ilo;

e) un grupo metilsulfonilo;

- o bien R7 y R8 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos constituyen un heterociclo elegido entre: azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, octahidro-2H-pirido[1, 2-a]pirazina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazina, 2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina, octahidropirrolo[1, 25 a]pirazina, 1, 4-diazepan, 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-pirazolo[4, 3c]piridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirrolo[3, 4-c]pirazol, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b]piridina, 3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-pirazolo[3, 4c]piridina, 2, 5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3, 4-b]pirrol, octahidropirrolo[3, 4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1, 2-a]pirazina. estando dicho heterociclo no sustituido o

sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:

a) un ïtomo de flïor;

b) un hidroxi;

c) un radical metoxi, un 2-hidroxietoxi, un 2-metoxietoxi;

d) un oxo;

e) un grupo amino, un metilamino, un dimetilamino;

f) un grupo acetamido;

g) un grupo (terc-butoxicarbonil) amino, un (terc-butoxicarbonil) (metil) amino;

h) un grupo acetilo;

i) un grupo metoxicarbonilo, un terc-butoxicarbonilo;

j) un grupo dimetilcarbamoïlo, un ciclopropilcarbamoïlo, un ciclobutilcarbamoïlo;

k) un radical ciclopropilo, un ciclobutilo, un 2-hidroxiciclopentilo;

l) un oxetan-3-ilo, un 1, 1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, un piperidin-1-ilo, un morfolin-4-ilo;

m) un 4-fluorofenilo;

n) un piridin-2-ilo;

o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1, 1-dimetiletilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1, 1dimetiletilo, 2-etoxietilo, 2- (trifluorometoxi) etilo, 2- (2-hidroxietoxi) etilo, 2- (2-metoxietoxi) etilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2-acetamidoetilo, 2-[acetil (metil) amino]etilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2

oxoetilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2- (metilamino) -2-oxoetilo, 2- (isopropilamino) -2ºxoetilo, 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, 2- (ciclopropilamino) -2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, un 2- (metilsulfonil) etilo, ciclopropilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, un 3-fluoro-4-metoxibencilo, piridin-4-ilmetilo, (5metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metilo, (5-metilisoxazol-3-il) metilo;

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

5. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente elegido entre:

- X representa un grupo -CH-;

-R1 representa un radical n-propilo;

- R2 representa un radical metilo;

-R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;

-R4 representa un ïtomo de cloro;

-R5 representa un ïtomo de hidrïgeno;

-R7 representa un ïtomo de hidrïgeno o un radical metilo;

-R8 representa: b) un radical metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2- (dimetilamino) propilo, 2- (dimetilamino) -2-metilpropilo, 3- (dimetilamino) propilo, tetrahidrofuran-3

ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, 2-furilmetilo, (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metilo, 1- (1Htetrazol-5-il) etilo, 2- (1H-pirrol-1-il) etilo; c) un ciclopropilo; d) un 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo;

- o bien R7 y R8 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos constituyen un heterociclo elegido entre: una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, octahidro-2H-pirido[1, 2a]pirazina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazina, 2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina, octahidropirrolo[1, 2-a]pirazina, 1, 4-diazepan; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:

b) un hidroxi; c) un radical metoxi; d) un oxo; h) un grupo acetilo; i) un grupo metoxicarbonilo; j) un grupo dimetilcarbamoïlo; k) un radical ciclobutilo; l) un 1, 1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo; m) un 4-fluorofenilo; o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo,

hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2- (trifluorometoxi) etilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2- (isopropilamino) -2-oxoetilo, 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, 2- (ciclopropilamino) -2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-metoxibencilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-1, 2, 4ºxadiazol-3-il) metilo;

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

6. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente:

- X representa un grupo -CH- o un ïtomo de nitrïgeno;

-R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;

- R2 representa un radical metilo;

-R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;

-R4 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, de cloro o de flïor, un ciano, un fenilo, un radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino;

-R5 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, de cloro o de flïor o un radical metilo;

-R6 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2;

-R7 representa un ïtomo de hidrïgeno o un radical metilo;

-R8 representa:

b) un radical metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2- (metilamino) etilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2- (dimetilamino) -1-metiletilo, (1-metilpiperidin-3-il) metilo, 2- (1H-imidazol-1-il) etilo; d) un 1, 1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1- (terc

butoxicarbonil) pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-3-ilo, 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3ilo;

e) un grupo metilsulfonilo; - o bien R7 y R8 junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos constituyen un heterociclo elegido entre: una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3a]pirazina, octahidropirrolo[1, 2-a]pirazina, 1, 4-diazepan, 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 4, 5, 6, 7tetrahidro-1H-pirazolo[4, 3-c]piridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirrolo[3, 4-c]pirazol, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4b]piridina, 3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1Hpirazolo[3, 4-c]piridina, 2, 5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3, 4b]pirrol, octahidropirrolo[3, 4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1, 2-a]pirazina; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:

a) un ïtomo de flïor; b) un hidroxi; c) un 2-hidroxietoxi, un 2-metoxietoxi; d) un oxo; e) un grupo amino, un metilamino, un dimetilamino; f) un grupo acetamido; g) un grupo (terc-butoxicarbonil) amino, un (terc-butoxicarbonil) (metil) amino; i) un grupo metoxicarbonilo, un terc-butoxicarbonilo; j) un grupo dimetilcarbamoïlo, un ciclopropilcarbamoïlo, un ciclobutilcarbamoïlo; k) un radical ciclopropilo, un ciclobutilo, un 2-hidroxiciclopentilo; l) un oxetan-3-ilo, un morfolin-4-ilo; n) un piridin-2-ilo; o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo,

2, 2, 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1, 1dimetiletilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo, 2-etoxietilo, 2- (trifluorometoxi) etilo, 2- (2-hidroxietoxi) etilo, 2- (2-metoxietoxi) etilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2-acetamidoetilo, 2-[acetil (metil) amino]etilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 2-amino-2ºxoetilo, 2- (metilamino) -2-oxoetilo, 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, 2- (metilsulfonil) etilo, ciclopropilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, (5-metilisoxazol-3-il) metilo;

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

7. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente elegido entre:

- X representa un grupo -CH-;

-R1 representa un radical n-propilo;

- R2 representa un radical metilo;

- R4 representa un ïtomo de cloro;

8. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente:

- X representa un grupo -CH- o un ïtomo de nitrïgeno;

-R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;

- R2 representa un radical metilo;

-R5 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, de cloro o de flïor o un radical metilo; -R6 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo

- CONH2; en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

9. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente elegido entre:

- X representa un grupo -CH-;

-R1 representa un radical n-propilo;

- R2 representa un radical metilo;

-R5 representa un ïtomo de hidrïgeno; en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

10. Compuesto de la fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, en la que:

- A representa un radical aromïtico bivalente:

- X representa un grupo -CH- o un ïtomo de nitrïgeno;

-R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi; -R2 representa un radical metilo;

-R5 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, de cloro o de flïor o un radical metilo.

10. R6 representa un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo

- CONH2; en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido o a una base.

11. Compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1 elegido entre:

- ïcido (3-{[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]carbamoil}-5-metil-1H-indol-1-il) acïtico.

15. ïcido (3-{[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]carbamoil}-5, 6-dimetil-1H-indol-1-il) acïtico;

- ïcido (3-{[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il) acïtico;

- N-[5- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il]-5-cloro-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4- (3, 3, 3-trifluoropropil) piperazin-1il]etil}-1H-indol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (metilamino) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[ (2S) -2- (metoximetil) pyrrolidin-1-il]-2ºxoetil}-1H-indol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (4-etilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (4-propilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[ (2-metoxietil) (metil) amino]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) piperazin1-il]etil}-1H-indol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (5, 6-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazin7 (8H) -il) -2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1- (2-{4-[ (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3il) metil]piperazin-1-il }-2-oxoetil) -1H-indol-3-carboxamida;

- {4-[ (3-{[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il) acetil]piperazin-1il}acetato de metilo;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[ciclopropil (metil) amino]-2-oxoetil}-1H-indol3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4- (2-etoxietil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1- (2-{[2- (dimetilamino) etil] (metil) amino}-2ºxoetil) -1H-indol-3-carboxamida;

- N-[6- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2- (4-metil-1, 4-diazepan-1-il) -2-oxoetil]-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1-[2- (8-metil-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1, 2-a]pirazin-2il) -2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) -2-cianofenil]-5-cloro-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1-{2-[4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1-{2-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-1-{2-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-5-metil-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1-{2-[4- (2-metoxi-1-metiletil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-metil-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-6-fluoro-1-{2-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-metoxi-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1-{2-[4-metil-3- (metilcarbamoil) piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5, 6-dimetil-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-metil-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indazol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-metil-1- (2-oxo-2-piperazin-1-iletil) -1H-indol-3-carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-6-fluoro-1-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;

- N-[4- (4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil]-5-cloro-1- (2-{4-