Derivados de indol sustituidos y métodos de utilización de los mismos.

Un compuesto que tiene la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables,

en la que:

R1 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- o**Fórmula**

R2 es -C(O)OH.

R3 es:**Fórmula**

R4, R5, R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, -[C(R12)2]q-cicloalquilo, -[C(R12)2]q-heterocicloalquilo,haloalquilo, halo, -OH, -OR9 o -N(R9)2;

cada vez que aparece R9 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo ohidroxialquilo;

R10 es:**Fórmula**

Derivados de indol sustituidos y métodos de utilización de los mismos

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de indol 2-carboxi sustituidos, a composiciones que comprenden al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y al uso de los derivados de indol 2-carboxi sustituidos para el tratamiento o prevención en un paciente de una infección viral o un trastorno relacionado con virus.

Antecedentes de la invención El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido (+) que se ha implicado como el agente causativo principal en la hepatitis no A, no B (HNANB) . La HNANB se diferencia de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus,

tales como virus de la hepatitis A (VHA) , virus de la hepatitis B (VHB) , virus de la hepatitis delta (VHD) , así como de otras formas de enfermedades hepáticas tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.

El virus de la hepatitis C es un miembro del género hepacivirus de la familia Flaviviridae. Es el principal agente causativo de la hepatitis viral no A no B y es la causa principal de hepatitis asociada a transfusión y representa una 20 proporción significativa de casos de hepatitis en todo el mundo. Aunque la infección aguda del VHC es frecuentemente asintomática, casi el 80 % de los casos se resuelven en hepatitis crónica. Aproximadamente el 60 % de los pacientes desarrollan enfermedad hepática con diversos resultados clínicos que varían de un estado portador asintomático a hepatitis activa crónica y cirrosis hepática (que se produce aproximadamente en el 20 % de los pacientes) , que está fuertemente asociada con el desarrollo de carcinoma hepatocelular (que se produce aproximadamente en el 1-5 % de los pacientes) . La Organización Mundial de la Salud estima que 170 millones de personas están crónicamente infectadas con el VHC, con una estimación de 4 millones de personas en los Estados Unidos.

El VHC se ha implicado en cirrosis hepática e inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen infección por VHC sigue siendo malo ya que el VHC es más difícil de tratar que otras formas de 30 hepatitis. Datos actuales indican un índice de supervivencia de cuatro años por debajo del 50 % para pacientes que padecen cirrosis y un índice de supervivencia de cinco años por debajo del 30 % para pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resecable localizado. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular no resecable localizado lo tienen incluso peor, ya que tienen un índice de supervivencia de cinco años de menos del 1 %.

El VHC es un virus de ARN con envoltura que contiene un genoma de ARN de sentido positivo monocatenario de aproximadamente 9, 5 kb de longitud. El genoma del ARN contiene una región 5' no traducida (5' NTR) de 341 nucleótidos, una fase de lectura abierta (ORF, Open Reading Frame) grande que codifica un solo polipéptido de 3.010 a 3.040 aminoácidos y una región 3' no traducida (3'-NTR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos. El VHC es similar en secuencia de aminoácidos y organización genómica a los flavivirus y pestivirus y por

lo tanto el VHC se ha clasificado como un tercer género de la familia Flaviviridae.

La región 5’ NTR, una de las regiones más conservadas del genoma viral, contiene un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES, Internal Ribosome Entr y Site) que desempeña una función central en el inicio de la traducción de la poliproteína viral. Una sola fase de lectura abierta larga codifica una poliproteína, que se procesa co- o 45 postraduccionalmente en proteínas virales estructurales (núcleo, E1, E2 y p7) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) por proteinasas celulares o virales. La región 3’ NTR consta de tres regiones distintas: una región variable de aproximadamente 38 nucleótidos detrás del codón de terminación de la poliproteína, un tramo de poliuridina de longitud variable con sustituciones intercaladas de citidinas y 98 nucleótidos (nt) muy en el extremo 3' que están muy conservadas entre los diversos aislados del VHC. Por analogía con otros virus de ARN de cadena 50 positiva, se piensa que la región 3’ NTR desempeña una función importante en la síntesis de ARN viral. El orden de los genes dentro del genoma es: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.

El procesamiento del núcleo (N) de proteínas estructurales, proteína de envoltura 1 y 2 (E1, E2) y la región p7 está mediado por peptidasas de señal del huésped. En cambio, la maduración de la región no estructural (NS) se realiza 55 mediante dos enzimas virales. La poliproteína del VHC se escinde primero por una peptidasa de señal del huésped que genera las proteínas estructurales C/E1, E1/E2, E2/p7 y p7/NS2. La proteinasa NS2-3, que es una metaloproteasa, escinde después en la unión NS2/NS3. El complejo proteinasa NS3/4A (siendo NS3 una serina proteasa y actuando NS4A como un cofactor de la proteasa NS3) , es después responsable del procesamiento de todas las uniones de escisión restantes. También se han identificado actividades ARN helicasa y NTPasa en la 60 proteína NS3. Un tercio de la proteína NS3 funciona como una proteasa y los dos tercios restantes de la molécula actúan como la helicasa/ATPasa que se piensa que está implicada en la replicación del VHC. La NS5A puede fosforilarse y actúa como un supuesto cofactor de NS5B. La cuarta enzima viral, la NS5B, es una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) asociada a membrana y un componente clave responsable de la replicación del genoma del ARN viral. La NS5B contiene el motivo de secuencia “GDD”, que está muy conservado entre todas la RdRp

caracterizadas hasta ahora.

Se piensa que la replicación del VHC se produce en complejos de replicación asociados a membrana. Dentro de estos, el ARN genómico de cadena positiva se transcribe en ARN de cadena negativa, que a su vez puede usarse como un molde para la síntesis de cadenas positivas genómicas de progenie. Al menos dos enzimas virales parecen estar implicadas en esta reacción: la NS3 helicasa/NTPasa y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B. Aunque la 5 función de la NS3 en la replicación del ARN es menos clara, la NS5B es la enzima clave responsable de la síntesis de cadenas de ARN progenie. Usando baculovirus recombinante para expresar la NS5B en células de insecto y un ARN no viral sintético como sustrato, se han identificado dos actividades enzimáticas que están asociadas con esta: una actividad RdRp dependiente de cebador y una actividad transferasa terminal (TNTasa) . Posteriormente se confirmó y se caracterizó adicionalmente a través del uso del genoma del ARN del VHC como un sustrato. Otros estudios han 10 demostrado que la NS5B con un truncamiento en el aminoácido 21 C-terminal expresado en Escherichia coli es también activa para la síntesis de ARN in vitro. En determinados moldes de ARN, se ha demostrado que la NS5B cataliza la síntesis de ARN mediante un mecanismo de inicio desde el principio, que se ha postulado que es el modo de replicación viral in vivo. Se han encontrado moldes con extremos 3’ monocatenarios, especialmente los que contienen un resto citidilato 3’ terminal, que dirigen eficazmente la síntesis desde el principio. También ha habido pruebas de que la NS5B utiliza di o tri-nucleótidos como cebadores cortos para iniciar la replicación.

Está bien establecido que la infección persistente del VHC está relacionada con hepatitis crónica, y como tal, la inhibición de la replicación del VHC es una estrategia viable para la prevención de carcinoma hepatocelular. Las estrategias de tratamiento actuales para la infección del VHC adolecen de mala eficacia y de efectos secundarios 20 adversos y actualmente se está realizando un gran esfuerzo dirigido al descubrimiento de inhibidores de la replicación del VHC que son útil para el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con el VHC. Nuevas estrategias actualmente en investigación incluyen el desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas, la identificación de interferones con características farmacocinéticas mejoradas y el descubrimiento de agentes diseñados para inhibir la función de tres proteínas virales principales: proteasa, helicasa y polimerasa. Además, el propio genoma del ARN del

VHC, particularmente el elemento IRES, se está aprovechando activamente como una diana antiviral usando moléculas antisentido y ribozimas catalíticas.

Terapias particulares para infección del VHC incluyen monoterapia con α-interferón y terapia de combinación que comprende α-interferón y ribavirina. Se ha demostrado que estas terapias son eficaces en algunos pacientes con 30 infección del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) :

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:

R1 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) - o

R2 es -C (O) OH. R3

es:

R4, R5, R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, -[C (R 12) 2]q-cicloalquilo, -[C (R12) 2]q-heterocicloalquilo, haloalquilo, halo, -OH, -OR9 o -N (R9) 2; cada vez que aparece R9 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;

R10

es:

cada vez que aparece R11, es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o hidroxialquilo;

cada vez que aparece R12, es independientemente H, halo, -N (alquilo) 2, -OH, -O-alquilo, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o dos grupos R12, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, se unen para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo o C=O; R13 es H, F, Br o Cl;

R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C (O) NH2, -C (O) NH-alquilo, -C (O) OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (O) -alquilo, -C (O) O-alquilo, -C (O) -heterocicloalquilo y heteroarilo; cada vez que aparece R15 es independientemente alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -O-haloalquilo,

-NHSO2-alquilo, -NO2, -C (O) NH2, -C (O) NH-alquilo, -C (O) OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (O) -alquilo, -C (O) O-alquilo, -C (O) -heterocicloalquilo o heteroarilo; cada vez que aparece R30 es independientemente, H, halo, -N (alquil) 2, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o dos grupos R30 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, se unen para formar un anillo de 3 a 7 miembros seleccionado entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y

heterocicloalquilo; cada vez que aparece q, es independientemente un número entero que varía de 0 a 4; cada vez que aparece r, es independientemente un número entero que varía de 1 a 4; y

representa un grupo piridilo, en el que el átomo de nitrógeno del anillo puede estar en cualquiera de las cinco posiciones de átomo de anillo sin sustituir.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es:

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es -CH2-.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R10

en el que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado 30 independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R4 y R7 son cada uno H.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, halo o 35 haloalquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo o halo.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R10 es:

en la que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 9 que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo 10 farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una infección vírica.