Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer.

Compuesto de la siguiente fórmula I **Fórmula**

R1 enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que

R1 es **Fórmula**

Derivados de bis-aril-amida utiles para el tratamiento de cancer

Esta invencion se encuentra en el campo de los agentes farmaceuticos y especificamente se refiere a compuestos, a composiciones, a usos y a compuestos para su uso en el tratamiento de cancer.

Las proteinas cinasas representan una gran familia de proteinas, que desemperian un papel fundamental en la regulacion de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK,

p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ron ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibiciOn de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapeutica.

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (quot;c-Metquot;) es una tirosina cinasa receptora Unica que se muestra que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una proteina tirosina cinasa transmembrana de 190 kDa heterodimerica (una cadena a de 50 kDa con uniones disulfuro

yuna cadena f3 de 145 kDa con uniones disulfuro) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987) ) . c-Met se expresa principalmente en celulas epiteliales y la estimulacion de c-Met conduce a dispersion, angiogenesis, proliferacion y metastasis. (Vease Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) .

El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (tambien conocido como factor de dispersion, HGF y SF) . HGF es una proteina heterodimerica secretada por celulas de origen mesodermico (Nature, 327:239-242 (1987) ; J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ) .

Se han descrito diversas actividades biologicas para HGF a traves de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor -Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993) ) . El efecto biologic° de HGF/SF puede depender, en parte, de la celula diana. HGF induce un espectro de actividades biolOgicas en celulas epiteliales, incluyendo mitogenesis, estimulacion de la motilidad celular y fomento dela invasion de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984) ; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991) ) . Estimula la motilidad e invasividad de celulas de carcinoma, habiendose implicado la primera en la migración de celulas requerida para la metastasis. HGF tambien puede actuar como quot;factor de dispersiOnquot;, una actividad que fomenta la disociación de celulas epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327:239-242 (1987) ; J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ; EMBO J., 10:2867-2878 (1991) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993) ) .

Por tanto, se cree que HGF es importante en la invasiOn tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF- SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993) ) .

HGF y c-Met se expresan a niveles anOmalamente altos en una gran variedad de tumores solidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de higado, mama, pancreas, pulmon, rihOn, vejiga, ovario, cerebro, prostata, vesicula y mieloma adernas de muchos otros. Se ha investigado el papel de HGF/c-Met en la

metastasis en ratones usando lineas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996) ) . Tambien se ha sugerido que la sobreexpresión del oncogen de c-Met desemperia un papel en la patogenia y la progresion de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992) ) . HGF es un morfogen (Development, 110:1271-1284 (1990) ; Cell, 66:697-711 (1991) ) y un potente factor angiogenico (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992) ) .

Untrabajo reciente sobre la relaciOn entre la inhibicion de la angiogenesis y la supresiOn o reversiOn de la progresiOn tumoral muestra una gran promesa en el tratamiento de cancer (Nature, 390:404-407 (1997) ) , especialmente el uso de mOltiples inhibidores de la angiogenesis en comparaciOn con el efecto de un Onico inhibidor. Puede estimularse la angiogenesis por HGF, asi como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos basic° (bFGF) .

La angiogenesis, el proceso de formaciOn de nuevos vasos sanguineos a partir de la vasculatura existente y la arteriogenesis, la remodelaciOn de pequehos vasos para dar vasos de conducción mas grandes son ambos aspectos fisiologicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos de adulto. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación de tejidos, cicatrizaciOn de heridas, recuperaciOn de isquemia de tejido y ciclos menstruales. Tambien se requieren para el desarrollo de estados

patologicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatia diabetica, artritis reumatoide, psoriasis, determinadas formas de degeneracion macular y determinadas patologias inflamatorias. La inhibicion del crecimiento vascular en estos contextos tambien ha mostrado efectos beneficiosos modelos con animales preclinicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogenesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatia. Ademas, el

desarrollo de tejido de pannus patologico en artritis reumatoide implica angiogenesis y podria bloquearse mediante inhibidores de angiogenesis.

La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de patologias inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular

periferica y accidente cerebrovascular. La formaciOn de nuevos vasos y/o la expansion de pequerios vasos en tejidos isquemicos previene la muerte de tejido isquemico e induce reparación de tejido. Se sabe que determinadas enfermedades estan asociadas con una desregulacion de la angiogenesis, por ejemplo neovascularizacion ocular, tal como retinopatias (incluyendo retinopatia diabetica) , degeneracion macular relacionada con la edad, psoriasis,

hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumatica, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios cronicos, tales como asma cronica, aterosclerosis arterial o tras un trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplasicas, por ejemplo los denominados tumores solidos y tumores liquidos (tales coma leucemias) . El tratamiento de la malaria y enfermedades virales relacionadas tambien puede estar mediado por HGF y cMet.

Tambien se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en entornos no oncologicos, tales coma hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepatica (Gohda et al. , citado anteriormente) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991) ) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991) ) de animales con dario hepatica inducido de manera experimental. Tambien se ha mostrado que HGF es un mit6geno para determinados tipos celulares, incluyendo melanocitos,

celulas tubulares renales, queratinocitos, determinadas celulas endoteliales y celulas de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991) ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991) ; Biochem., 30:9768-9780 (1991) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991) ) . Se ha postulado que tanto el protooncogen de c-Met como HGF desempenan un papel en reacciones de la microglia que dan lesiones del SNC (Oncogene, 8:219222 (1993) ) .

Las celulas SCC metastasicas sobreexpresan c-Met y tienen una potenciación de la tumorigenesis y metastasis in vivo [G. Gong et al. , Oncogene, 23:6199-6208 (2004) ]. Se requiere c-Met para la supervivencia de las celulas tumorales [N. Shinomiya et al. , Cancer Research, 64:7962-7970 (2004) ]. Para una revision general vease C. Birchmeier etal. , Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003) .

En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o el fomento de tales enfermedades o estados patologicos,

seria Otil disponer de un medio de reduccion o inhibiciOn sustancial de uno o mas de los efectos biologicos de HGF y su receptor. Por tanto, un compuesto que reduce el efecto de HGF seria un compuesto Otil. No se han descrito anteriormente los compuestos de la presente invencien como inhibidores de la angiogenesis tales como para el... [Seguir leyendo]

Compuesto de la siguiente fOrmula I

R2.r (z\

0

/n R1

enanti6meros, diastereOmeros, sales y solvatos del mismo

en la que

R1 es

, r■Anr

N

N

, Aw

R2 es

Re

R3 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z; Rb en cada aparicion es independientemente alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci, alcoxialquilo Ci_6, arilo C6-10 o aril C6-10-alquilo c1_3;

Rces alquilo C1-6;

Z es un sustituyente opcional seleccionado independientemente en cada aparicion de halo, alquilo,

alquenilo y alquinilo; y

n es un numero entero de desde cero hasta tres.

2. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, en el que R2 es

ON

3. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, seleccionado de

OH

OH

4. ComposiciOn farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto segan la reivindicaciOn 1.

5. Compuesto segun la reivindicacion 1, para uso en: el tratamiento de cancer en un sujeto; el tratamiento de

angiogenesis en un sujeto; el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferacion en un mamifero; la reducción del flujo sanguineo en un tumor en un sujeto; la reducción del tamatio de un tumor en un sujeto; el tratamiento de retinopatia diabetica en un sujeto; el tratamiento de inflamacion en un mamifero; la inhibiciOn de la activaciOn de celulas T en un mamifero; el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriasica u osteoartritis en un mamifero; el tratamiento de rechazo de trasplante de arganos, trasplante

agudoo heteroinjerto u homoinjerto, o inducciOn de tolerancia al trasplante en un mamifero; el tratamiento de lesion isquemica o por reperfusion, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un mamifero; o el tratamiento de esclerosis mOltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto,

sindrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, sindrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actinica cronica, eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso,

sindromede Sezar y , dermatitis aft:pica, esclerosis sisternica, morfea o dermatitis atopica en un mamifero.

6. Uso de un compuesto segiin la reivindicaciOn 1, para la preparaciOn de un medicamento para: el tratamiento de cancer en un sujeto; el tratamiento de angiogenesis en un sujeto; el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferaciOn en un mamffero; la reducción del flujo sanguineo en un tumor en un sujeto; la reducción del tamario de un tumor en un sujeto; el tratamiento de retinopatia diabatica en un

sujeto;el tratamiento de inflamaciOn en un mamifero; la inhibicion de la activaciOn de celulas T en un mamifero; el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, antis psoriasica u osteoartritis en un mamifero; el tratamiento de rechazo de trasplante de arganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia al trasplante en un mamifero; el tratamiento de lesiOn isquernica o por reperfusiOn, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un mamifero; o el tratamiento de esclerosis

enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, sindrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, sindrome de Guillain-Barre,

glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actinica cranica, eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso, sindrome de Sezar y , dermatitis atopica, esclerosis sisternica, morfea o dermatitis atopica en un mamifero.

7. Compuesto para su uso segOn la reivindicacion 5 o uso segtin la reivindicaciOn 6, para el tratamiento de

cancer en un sujeto, que comprende una combinacion con un compuesto seleccionado de los agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes de tipo interferón y agentes varios.