Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos para el tratamiento del dolor.

Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos de fórmula general I,

donde

R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, metilo o H, o los grupos R1 y R2, junto con el átomo de N, forman un anillo y significan conjuntamente (CH2)3;

R3 significa fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con F, Cl, CN, CH3; tienilo; o nbutilo, no sustituido o mono o poli sustituido con OCH3, OH, OC2H5, en particular con OCH3;

R4 es

donde

A es N o CR7-10, donde A es N al menos una vez;

R5, R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente, H, F, Cl, Br, CN, CH3, C2H5, NH2, tert-butilo, Si(etilo)3, Si(metil)2(tert-butil), SO2CH3, C(O)CH3, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, preferentemente Si(etilo)3, Si(metil)2(tert-butil), CN, CF3, F, C(O)CH3, SO2CH3 o CH3; y R6 representa H, CH3 o C(O)CH3.

en forma de racemato; de enantiómeros, de diastereómeros, de mezcla de enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos para el tratamiento del dolor

La presente invención se refiere a derivados de 4-aminociclohexano sustituidos, a métodos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de derivados de 4-aminociclohexano sustituidos para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (receptor similar al opioide, por sus siglas en inglés) (Meunier y col., Nature 377, 1995, p. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y de la médula espinal y tiene gran afinidad por el receptor ORL-1. El receptor ORL-1 es homólogo a los receptores opioides p, k y 5 y la secuencia de aminoácidos del péptido de nociceptina tiene una gran similitud con las de los péptidos de opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina ocasiona, debido al acoplamiento con proteínas G¡/, una inhibición de la adenilato-ciclasa (Meunier y col., Nature 377, 1995, p. 532-535).

Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina demuestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 27, 1995, p. 792- 794). Estos resultados pueden explicarse como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, p. 333-337). En este contexto se ha podido comprobar también una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Por otro lado, también en diferentes modelos animales, en particular después una administración intratecal, se ha podido comprobar un efecto antinociceptivo de la nociceptina. La nociceptina tiene una actividad antinociceptiva en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail-Flick (de retracción de cola) en el ratón (King y col., Neurosci. Lett, 223, 1997, 113-116). En modelos de dolor neuropático pudo comprobarse también una actividad antinociceptiva de la nociceptina que es particularmente interesante, ya que la actividad de nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales. Esto contrasta con los opioides clásicos, cuya actividad disminuye en estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685 - 9694).

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos. Aquí se encuadran, entre otros, los procesos de aprendizaje y formación de memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, p. 577-581), capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864) y numerosos otros procesos. En un artículo recopilatorio de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2, 1261-1283) se ilustra un conjunto de las indicaciones o procesos biológicos el los que el receptor ORL1 tiene o muy probablemente tiene un papel. Se mencionan, entre otros, la analgesia, estimulación y regulación de la ingesta alimenticia, influencia sobre los agonistas p, como la morfina, tratamiento de síntomas de abstinencia, reducción del potencial de dependencia a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la emisión de neurotransmisores, en particular del glutamato, serotonina y dopamina, y con ello enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, activación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, niveles electrolíticos, presión sanguínea arterial, enfermedades de retención de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos de relajación de las vías respiratorias, reflejo de micción (incontinencia urinaria). Se discute además el uso de agonistas y antagonistas como anoréticos, analgésicos (también en coadministración con opioides) o como nootrópicos.

Correspondientemente multifacéticas son las posibilidades de aplicación de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben. Además de éste, sin embargo, en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones referidas, tienen un papel importante los receptores opioides, como el receptor p, pero también los otros subtipos de estos receptores opioides, a saber k y 5. Correspondientemente, sería conveniente que el compuesto tuviera también actividad en estos receptores opioides.

En la terapia con opioides del dolor neuropático, normalmente los opioides deben administrarse a dosis más altas de lo que sería necesario para el tratamiento del dolor agudo. La desventaja para los pacientes es que usualmente sufren efectos secundarios más fuertes, típicos de opioides. Así, sería una ventaja encontrar compuestos para los cuales sea necesario administrar la dosis menor posible para el tratamiento del dolor neuropático, al menos no una dosis mayor que la necesaria para el tratamiento del dolor agudo.

En la W2444392 se describen de 4-hidroximetil-1-arilciclohexilamina. También se citan aquí derivados de indol, pero no se indican ejemplos de este tipo y tampoco se explica con mayor detalle cómo se ebnlaza el grupo indol a la estructura principal. Para cuatro compuestos donde R5 denota fenilo o 4-fluorofenilo, se describem los datos de unión al receptor y para dos compuestos su efectividad en el ensayo Tail-flick, un modelo de dolor agudo. Sin embargo, con frecuencia el dolor agudo puede tratrase bien en comparación con

el dolor crónico o neuropático, de manera que existe una necesidad particular de nuevos medicamentos para el tratamiento del dolor crónico y neuropático.

Existe además una necesidad de compuestos que tengan eventualmente una baja afinidad por el canal de iones hERG, el canal de iones de calcio tipo L (sitio de unión de fenilalquilamina, benzotiacepina, dihidropiridina) o el canal de sodio en el ensayo BTX (batracotoxina), ya que, en otro caso, esto puede interpretarse como una señal de efectos secundarios cardiovasculares. Además, la solubilidad en medio acuoso debe ser suficiente, ya que de lo contrario se puede obtener un efecto desfavorable sobre la biodisponibilidad. Además, la estabilidad química de los compuestos debe ser suficiente. Cuando los compuestos no muestran una estabilidad suficiente frente al pH, UV u oxidación, esto puede tener efectos negativos sobre la estabilidad de almacenamiento y la biodisponibilidad oral. También es deseable un perfil PK/DK (farmacocinética/farmacodinámica), por ejemplo para que la duración del efecto no sea demasiado prolongada. Además, tampoco debe ser demasiado baja la estabilidad metabólica, lo que puede afectar a una biodisponibilidad mayor. También una acción recíproca débil o ausente con moléculas de transporte que participan en la absorción y la eliminación de medicamentos debe valorarse como indicación de una biodisponibilidad mejorada y eventualmente efectos recíprocos bajos de los medicamentos. Además, también los efectos recíprocos con enzimas que participan en la descomposición y excreción de medicamentos deben ser lo menores posible, ya que los resultados de los ensayos señalan también que debe esperarse en todo caso efectos recíprocos bajos o nulos con los medicamentos.

La invención tiene como objetivo proporcionar compuestos apropiados para fines farmacéuticos y que ofrecen ventajas en comparación con los compuestos del estado de la técnica. Los compuestos deben ser apropiados en particular para el tratamiento del dolor crónico y neuropático.

Este objetivo se logra mediante el objeto de las reivindicaciones.

Sorprendentemente se descubrió que los derivados de 4-aminociclohexano sustituidos de fórmula general I son particularmente apropiados para el tratamiento del dolor crónico y neuropático.

Así, son objeto de la invención los derivados de 4-aminociclohexano sustituidos de fórmula general I,

Ri

k.R3

O

I

donde

R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, metilo o H, o los grupos R1 y R2, junto con el átomo de N, forman un anillo y significan conjuntamente (CH2)3i

R3 significa fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con F, Cl, CN, CH3; tienilo; o n-butilo, no sustituido o mono o poli sustituido con OCH3, OH, OC2H5, en particular con OCH3;

R4 es

\

Re

donde

A es N o CR7'1, donde A es N al menos una vez;

R5, R7, R8, R9y R1 representan, independientemente, H, F, Cl, Br, CN, CH3, C2H5, NH2, tert-butilo, Si(etilo)3, Si(metiI)2(tert-butii), SO2CH3, C()CH3, N2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, preferentemente Si(etilo)3, Si(metil)2(tert-butil), CN, CF3, F, C()CH3, S2CH3 o CH3; y

R6 representa H, CH3 o C()CH3.

en forma de racemato; de enantiómeros, de diastereómeros, de mezcla de enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero... [Seguir leyendo]

Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos de fórmula general I,

I

2.

donde

R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, metilo o H, o los grupos R y R , junto con el átomo de N, forman un anillo y significan conjuntamente (Cl-feta

R3 significa fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con F, Cl, CN, Chb; tienilo; o n- butilo, no sustituido o mono o poli sustituido con OCH3, OH, OC2H5, en particular con OCH3;

R4 es

donde

A es N o CR7'1, donde A es N al menos una vez;

R5, R7, R8, R9y R1 representan, Independientemente, H, F, Cl, Br, CN, CH3, C2H5, NH2, tert-butilo, Si(etilo)3, Si(metil)2(tert-butil), SO2CH3, C()CH3, N2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, preferentemente Si(etllo)3, Si(metil)2(tert-butil), CN, CF3, F, C()CH3, SO2CH3 o CH3; y R6 representa H, CH3 o C()CH3.

en forma de racemato; de enantiómeros, de diastereómeros, de mezcla de enantiómeros o dlastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R4 significa una de las estructuras L, M o N

L M N

donde los grupos R5, R7, R8, R9 y R1 denotan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CN, CH3, C2H5i NH2, tert-butilo, Si(etilo)3, Si(metil)2(tert-butilo), S2CH3, C()CH3, N2, SH, CF3, OH,

OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, en particular S¡(et¡lo)3, Si(metil)2(tert-but¡lo), CN, CF3, F, C()CH3, S2CH3 o CH3, y R6 es H, CH3 o C()CH3.

3. Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones anteriores del grupo:

1. [1-fenil-4-(2-trietilsilan¡l-1H-¡ndol-3-¡lmetox¡metil)ciclohexil]dimetilam¡na

2. [1-fenil-4-(1H-indol-3-¡lmetox¡met¡l)c¡clohexil]dimetilamina

3. 1-fenil-4-(((2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-ciano-1H-indol-3-il)metoxi)met¡l)-N,N-dimet¡lc¡clohexanoamina

4. 1-fenil-4-(((5-ciano-2-(tr¡et¡ls¡l¡l)-1H-¡ndol-3-il)metoxi)metil)-N,N-d¡met¡l-c¡clohexanoam¡na

5. 1-fenil-4-(((5-ciano-1H-¡ndol-3-¡l)metox¡)metil)-N,N-dimetil-ciclohexanoamina

6. 1 -fenil-4-(((2-(terc-butildimetils¡l¡l)-5-tr¡fluorometil-1 H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N- dimetilciclohexanoamina

7. 1-fenil-4-(((5-trifluorometil-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-d¡metilc¡clohexanoamina

8. 1-fenil-4-(((5-trifluorometil-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-dimet¡l-c¡clohexanoam¡na

9. 1-fenil-4-(((5-fluor-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-dimet¡l-c¡clohexanoam¡na

1. 1-fenil-4-(((5-fluor-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

11. 1-fenil-N,N-dimetil-4-(((2-(trietilsilil)-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-3-il)metox¡)-metil)c¡clohexanoamina

12. 4-(((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metoxi)metil)-1-fenil-N,N-dimetil-c¡clohexanoam¡na

13. 1 -fenil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metox¡)metil)-N, N- dimetilciclohexanoamina

14. 1-fenil-N,N-dimetil-4-(((2-(trietilsilil)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-3-il)metox¡)-metil)c¡clohexanoamina

15. 4-(((1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metoxi)metil)-1-fenil-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

16. 1-(3-(((4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)metoxi)metil)-5-fluor-2-(tr¡et¡ls¡l¡l)-1H-indol-1-¡l)etanona

17. 4-(((5-fluor-1 -(metilsulfonil)-2-(trietilsilil)-1 H-indol-3-il)metoxi)metil)-N, N-dimetil-1- fenilciclohexanoamina

18. 1 -fenil-4-[2-(terc-butildimetilsilanil)-1 H-indol-3-ilmetoximetil]ciclohex¡l-d¡metilam¡na

19. 1-fenil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-5-fluor-1H-indol-3-il)metoxi)met¡l)-N,N-dimet¡lc¡clohexanoamina

2. 1 -fenil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metox¡)metil)-N, N- dimetilciclohexanoamina

22. {1 -bencil-4-[2-(terc-butildimetilsilanil)-1 H-indol-3-ilmetoximetil]ciclohexil}-dimetilamina

23. [1 -bencil-4-(2-trietilsilanil-1 H-indol-3-ilmetoximetil)ciclohexil]dimetilam¡na

24. [1-bencil-4-(1H-indol-3-ilmetoximetil)ciclohexil]dimetilamina

25. 1-bencil-4-(((5-fluor-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

26. 1-bencil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-5-fluor-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-d¡met¡lc¡clohexanoam¡na

27. 1-bencil-4-(((5-fluor-1H-indol-3-il)metoxi)metil)-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

28. 1-bencil-N,N-dimetil-4-(((2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metoxi)-met¡l)c¡clohexanoam¡na

29. 1 -bencil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metoxi)-metil)-N, N- dimetilciclohexanoamina

3. 4-(((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metoxi)met¡l)-1-bencil-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

31. 1-bencil-N,N-dimet¡l-4-(((2-(trietilsilil)-1H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-3-il)metoxi)-met¡l)c¡clohexanoam¡na

32. 1-bencil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metoxi)-met¡l)-N,N- dimetilciclohexanoamina

33. 4-(((1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metoxi)met¡l)-1-bencil-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

34. 1-bencil-N,N-dimetil-4-(((2-(trietilsilil)-1H-¡ndol-3-¡l)metoxi)metil)-ciclohexanoam¡na

35. 1-bencil-4-(((2-(terc-butildimetilsilil)-1H-¡ndol-3-¡l)metoxi)metil)-N,N-dimet¡l-c¡clohexanoam¡na

36. 4-(((1H-indol-3-il)metoxi)metil)-1-bencil-N,N-d¡metilciclohexanoamina

37. 1-bencil-4-(((5-fluor-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-¡l)metoxi)metil)-N,N-dimetil-c¡clohexanoam¡na

38. 1-bencil-4-(((2-(terc-but¡ldimetilsilil)-5-fluor-1H-¡ndol-3-il)metoxi)metil)-N,N-d¡met¡lc¡clohexanoamina

39. 1-benc¡l-4-(((5-fluor-1H-¡ndol-3-il)metox¡)met¡l)-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

4. 1-benc¡l-N,N-d¡met¡l-4-(((2-(trietilsilil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)metox¡)-met¡l)c¡clohexanoamina, clorhidrato

41. 4-(((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-il)metoxi)met¡l)-1-bencil-N,N-dimetil-ciclohexanoam¡na

42. 1-benc¡l-4-(((2-(terc-but¡ld¡metilsilil)-1H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-3-il)metoxi)-met¡l)-N,N- dimetilciclohexanoamina

43. 1-but¡l-N,N-d¡met¡l-4-(((2-(trietilsilil)-1H-¡ndol-3-il)metoxi)metil)ciclohexanoam¡na

44. 4-(((1H-¡ndol-3-¡l)metox¡)metil)-1-butil-N,N-d¡metil-iclohexanoamina

45. 1-but¡l-4-(((5-fluor-2-(tr¡et¡lsilil)-1H-indol-3-¡l)metoxi)metil)-N,N-dimetil-c¡clohexanoamina

46. 1-but¡l-4-(((5-fluor-1H-¡ndol-3-il)metox¡)met¡l)-N,N-dimetilciclohexanoam¡na

47. 1-but¡l-N,N-d¡met¡l-4-(((2-(trietilsilil)-1H-p¡rrolo-[2,3-b]piridin-3-il)metox¡)-met¡l)c¡clohexanoamina

48. 4-(((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-il)metox¡)met¡l)-1-butil-N,N-dimetil-ciclohexanoamina

49. 1-but¡l-N,N-d¡met¡l-4-(((2-(trietilsilil)-1H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-3-il)metox¡)met¡l)c¡clohexanoamina

5. 4-(((1H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-il)metox¡)met¡l)-1-butil-N,N-dimetil-ciclohexanoamina

51. 1-but¡l-4-(((5-fluor-2-(tr¡et¡ls¡lil)-1H-indol-3-¡l)metoxi)metil)-N-metil-ciclohexanoamina

52. 1-but¡l-N-met¡l-4-(((2-(tr¡et¡lsilil)-1H-indol-3-¡l)metoxi)metil)ciclohexanoam¡na

53. 1-but¡l-N-met¡l-4-(((2-(tr¡et¡lsilil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-3-il)metoxi)met¡l)c¡clohexanoamina

54. 1-but¡l-N-met¡l-4-(((5-(tr¡fluormetil)-1H-¡ndol-3-il)metoxi)metil)ciclohexanoam¡na

55. 4-(((5-fluor-2-(tr¡et¡lsilil)-1H-indol-3-il)metox¡)metil)-N,N-dimetil-1-(t¡ofen-2-¡l)c¡clohexanoamina

56. 4-(((5-fluor-1H-¡ndol-3-il)metoxi)metil)-N,N-d¡metil-1-(tiofen-2-il)-c¡clohexanoam¡na

57. 3-(((4-(acet¡din-1 -il)-4-fenilciclohexil)metox¡)metil)-5-fluor-2-(trietilsil¡l)-1 H-¡ndol

58. 3-(((4-(acet¡d¡n-1-il)-4-fenilciclohexil)metoxl)metil)-5-fluor-1H-indol

6. 4-(((5-fluor-1-metil-2-(trietilsilil)-1H-¡ndol-3-¡l)metoxi)metil)-N,N-dimet¡l-1-fen¡lc¡clohexanoam¡na

61. 4-(((5-fluor-1-metil-1H-indol-3-¡l)metox¡)metll)-N,N-dimetil-1-fenil-c¡clohexanoam¡na

62. 4-(((5-fluor-1-(metilsulfonil)-1H-¡ndol-3-¡l)metoxi)metil)-N,N-dimet¡l-1-fen¡lc¡clohexanoam¡na

63. 1-(3-(((4-(dimetilamino)-4-fen¡lc¡clohex¡l)metoxi)metil)-5-fluor-1H-¡ndol-1-¡l)-etanona

64. 4-(((2-terc-butil-5-fluor-1H-¡ndol-3-¡l)metox¡)metil)-N,N-dimetil-1-fen¡l-c¡clohexanoam¡na

65. 3-(((4-(acetidin-1 -il)-4-fen¡lciclohexil)metox¡)metil)-2-(trietilsilil)-1 H-pirrolo-[2,3-b]pir¡dina

66. 3-(((4-(acetidin-1-il)-4-fen¡lc¡clohex¡l)metoxl)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡na

67. 4-(((2-terc-butil-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)metoxi)metil)-N,N-dimet¡l-1-fen¡l-c¡clohexanoam¡na

en forma de racemato; de enantiómeros, diastereómeros, mezcla de enantiómeros o de diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

4. Método para la producción de derivados de 4-aminociclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque

HO

-o;

1 base, RsCCCHjX

2, separación de cetal

ó

1 base.CHCCHjX

2 base Rsx

3. separación de cetal

R,

Rs

#

1. MCN, HNR,R2

2. R,MgX

#

N-Rj

Ra

R.

donde

a) La transformación de la 4-hidroximetilciclohexanona 2 protegida con cetal puede realizarse en disolventes orgánicos, por ejemplo éter, tetrahidrofurano, dimetilformamlda, metanol, etanol o dlclorometano, en presencia de una base inorgánica u orgánica, por ejemplo terc-butanolato de potasio, metanolato o etanolato de sodio, hidruro de litio o de sodio, hidróxido de potasio o de sodio, esponja de protones, butil-litio, u otros compuestos organometálicos como reactivos de Grlgnard, por ejemplo cloruro o bromuro de etilmagnesio, opcionalmente en presencia de catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo, cloruro de tetra-n-butllamonio, hidróxido de tetra-n-butllamonio, yoduro de tetra-n-butllamonio y con un medio de alquilación R5CCCH2X con X = Cl, Br, a temperaturas entre -1 y 12°C y susiguiente separación del cetal;

b) las ciclohexanonas sustituidas de fórmula general 5 reaccionan, en medio acuoso o disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano, o mezclas de estos medios, en presencia de un ácido inorgánico, por ejemplo HCI, HBr, H2SO4, HCIO4 o H3PO4, de una fuente de cianuro, por ejemplo cianuro sódico o ptásico, cianuro de zinc, cianuro de trimetilsililo, acetonacianihldrlna, con una amina HNR1R2, o su clorhidrato HNR1R2HCI, a temperaturas entre 2 y 6°C, y el intermedio obtenido reacciona en disolventes orgánicos, por ejemplo hexano, pentano, tolueno, éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano o metil t-butil éter, con un reactivo de Grignard MgXR3 con X = Cl, Br, I, a temperaturas entre -1 y 4°C, para dar los derivados de 4-alquiniloximetil-clclohexanoamina de fórmula general 6:

c) los derivados de 4-alquiniloxlmetll-ciclohexanoamina 1-sustituidos de fórmula general 6 se transforman en los derivados de 4-aminociclohexano de la invención de fórmulas 7 y 8 en disolventes orgánicos, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, benceno, tolueno, xileno, dlmetoxletano o dietilenglicol dimetil éter, en presencia de una base inorgánica, por ejemplo carbonato de sodio, de potasio o de cesio o fosfato potásico, en presencia de PdCb, Pd(OAc)2, PdCÍ2(MeCN)2 o PdCI2(PPh3)2 o de cloruro de [1,3-bis(2,6-di¡sopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-

cloropiridil)paladio(ll) (PEPPSI®), opcionalmente en presencia de ligantes adicionales, por ejemplo trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilfosfina o trl-t-butilfosfina, opcionalmente en presencia de catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo cloruro de tetra-n-butilamonio, hidróxido de tetra- n-butilamonio o yoduro de tetra-n-butilamonio, a temperaturas entre 6 y 18°C, también con apoyo 5 de microondas.

5. Medicamento que contiene al menos un derivado de 4-aminociclohexano sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 3, opcionalmente junto con aditivos y/o adyuvantes apropiados y/u opcionalmente otros principios activos.

6. Utilización de un derivado de 4-aminociclohexano sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 3,

para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático,

dolor por polineuropatía diabética o dolor por neuralgia post herpes zoster.