Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos.

Compuesto seleccionado de y**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona 3, 5-disustituidos y 3, 5, 7-trisustituidos y profármacos de los mismos Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona 3, 5-disustituidos y 3, 5, 7trisustituidos y a profármacos de los mismos que tienen actividad inmunomoduladora. La invención también se refiere al uso terapéutico o profiláctico de tales compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos descritos en el presente documento, administrando cantidades eficaces de tales compuestos y profármacos.

Antecedentes de la invención Las últimas décadas han visto expandirse esfuerzos significativos en la exploración de posibles usos terapéuticos de análogos de guanina y nucleósidos de los mismos. Actualmente están comercializándose varios análogos de nucleósido como fármacos antivirales, incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa del VIH tales como AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC y el análogo de nucleósido de guanosina abacavir. Sin limitarse a ninguna teoría particular, los análogos de nucleósido pueden proporcionar beneficios inhibiendo directamente el patógeno o tumor, mediante estimulación de funciones inmunitarias del huésped o alguna combinación de estos u otros mecanismos.

Uno de los análogos de guanosina estudiados con actividad inmunomoduladora demostrada es 5-amino-3- (β-Dribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidin-2, 7 (3H, 6H) diona (7-tia-8-oxoguanosina) . Por ejemplo, en la patente estadounidense nº 5.041.542 concedida a Robins et al. se da a conocer que determinados nucleósidos de pirimido[4, 5-d]pirimidina son eficaces en el tratamiento contra L1210 en ratones BDF1. Además, en las patentes estadounidenses n.os 5.041.426 y 4.880.784 concedidas a Robins et al. se dan a conocer 3-β-Dribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidinas que demuestran inmunoactividad significativa, incluyendo proliferación de células de bazo murinas y actividad in vivo contra el virus del bosque de Semliki. Varias publicaciones también han descrito derivados distintos de glicosilo del resto tiazolo[4, 5-d]pirimidina. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.994.321 y 5.446.045; Revankar et al., J. Het. Chem., 30, 1341-49 (1993) ; Lewis et al., J. Het. Chem., 32, 547-56 (1995) .

Sumario de la invención La presente invención describe compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona 3, 5-disustituidos y 3, 5, 7-trisustituidos novedosos según las reivindicaciones 1-6, profármacos farmacéuticamente activos, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inmunomoduladores.

En otra realización, la presente invención abarca el uso según las reivindicaciones 7-10 para el tratamiento o la prevención de una infección por virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención.

En el presente documento se dan a conocer compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona 3, 5disustituidos y 3, 5, 7-trisustituidos de fórmula I

en la que X es O o S, Y es O o S, R1 es H, alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R2 es NH2, -NHC (O) R4, -NHR5, -N=CHNR6R7, R3 es H, Cl, Br u OR8, R4 es -alquilo C1-C7 u -O (alquil C1-C7) ,

R5 es -alquilo C1-C7,

R6 y R7 son independientemente -alquilo C1-C7 o junto con nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,

R8 es -CHR9R10,

R9 es H, -alquilo C1-C7, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, -NR11R12 u OR5, R10 es -alquilo C1-C7, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, -NR11R12 u OR5,

R11 y R12 son independientemente H, -alquilo C1-C7 o -C (O) R4,

en la que cuando X es O, Y es S y R3es H, Cl, Br u OR8, R1no es H o β-D-ribosa o ésteres de la misma,

en la que los restos alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alcanoílo, alquilamina, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, azido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6, alquenilo

C2-C6 o alquinilo C2-C6, en la que cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalquilo, -N=N-NH2, -C (O) 2- (alquil C1-C6) , -C (O) 2- (aril) , -C (O) 2- (cicloalquil) , -C (O) 2- (heterociclil) , -O- (haloalquil C1-C6) , -O- (alquil C1

C6) arilo, -O- (alquil C1-C6) cicloalquilo, -O- (alquil C1-C6) heterociclilo, -O- (alquil C1-C6) amino, -O- (alquil C1C6) alquilamino, -O- (alquil C1-C6) dialquilamino, -O- (alquil C1-C6) -C (O) -amino, -O- (alquil C1-C6) -C (O) -alquilamino, -O (alquil C1-C6) -S (O) 2-amino, -O- (alquil C1-C6) -S (O) 2-alquilamino, -O- (alquil C1-C6) -S (O) 2-dialquilamino, -O- (alquil C1C6) -C (O) -dialquilamino, -O-arilo, -O-heterociclilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) , -NHC (O) - (alquenil C1-C6) , -NHC (O) - (aril) , -NHC (O) - (cicloalquil) , -NHC (O) - (heterociclil) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) arilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) cicloalquilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) heterociclilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) amino, -NHC (O) - (alquil C1-C6) alquilamina, -NHC (O) (alquil C1-C6) dialquilamina, NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) amino, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) alquilamina, -NHC (O) (alquil C1-C6) C (O) dialquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) N (H) - (alquil C1-C6) C (O) 2- (alquil C1-C6) , -NH- (alquil C1-C6) C (O) -amino, -NH- (alquil C1-C6) -C (O) -alquilamino, -NH- (alquil C1-C6) -C (O) -dialquilamino, -NHC (O) - (alquil C1C6) S (O) 2 (alquil C1-C6) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) -S- (heterociclil) , -NHS (O) 2- (alquil C1-C6) , -NHS (O) 2- (aril) , -NH- (alquil C1-C6) -S (O) 2-amino, -NH- (alquil C1-C6) -S (O) 2-alquilamino, -NH- (alquil C1-C6) -S (O) 2-dialquilamino, -NHS (O) 2 (cicloalquil) , -NHS (O) 2- (heterociclil) , -NHS (O) (alquil C1-C6) , -NHS (O) (aril) , -NHS (O) (cicloalquil) , -NHS (O) (heterociclil) , -NHS (alquil C1-C6) , -NHS (aril) , -NHS (cicloalquil) y -NH-S- (heterociclil) ,

en la que cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar además opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de amino, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,

alquilo C1-C6, sustituido con alcoxilo C1-C6, alquenilo C1-C6, hidroxilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, cada uno opcionalmente

ciano,

halo y

5 nitro

o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La fórmula I abarca los compuestos 22, 23, 29, 30, 75, 76, 79 de la invención. En el presente documento, se da a conocer la fórmula I, en la que R2 es NH2. En el presente documento, se da a conocer la fórmula I, en la que R3 es H.

10 En el presente documento, se da a conocer la fórmula I, en la que X es O e Y es S. En el presente documento, se da a conocer la fórmula I, en la que R1 se selecciona de

En el presente documento se dan a conocer compuestos de fórmula I seleccionados de

y en los que los compuestos 22, 23, 29, 30, 75, 76 y 79 son compuestos de la invención.

En el presente documento se dan a conocer compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona 3, 5disustituidos y 3, 5, 7-trisustituidos de fórmula II

en la que X es O o S, Y es O o S, Z es O o CH2,

R2 es -NH2, -NHC (O) R4, -NHR5, -N=CHNR6R7,

R4 es –alquilo C1-C7 u -O (alquil C1-C7) ,

R5 es –alquilo C1-C7, R6 y R7 son independientemente -alquilo C1-C7 o junto con nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, 15 R13es OH o SH,

R14 es H, -CH2OH o -CH2-O-C (O) -alquilo C1-18, R15 es OH, alquenilo, -OC (O) -alquilo C1-18, -OC (O) arilo u -OC (O) heterociclilo, R16 R17 R18

, , , y R19 son independientemente H, halo, N3, alquilo, - (CH2) mOR20, - (CH2) mOC (O) -alquilo C1-18, -OC (O) arilo, -OS (O) 2-arilo, o R16 y R17 son un alquenilo, o R17 y R19 se combinan entre sí para formar un anillo 20 dioxol, R20 es H o alquilo, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2, en la que si R2 es NH2, entonces debe estar presente uno de los siguientes: 25 Z es CH2;

o bien n es 2 o bien m es 1;

al menos uno de R16, R17, R18 y R19 es halo, N3, alquilo o - (CH2) mOR20 en el que m es 1, y en la que si R17 es N3, entonces R18 y R19 no son H, y en la que si R17 es OH y R16 y R19 son H, entonces R18 no es F; o R16 y R17 son un alquenilo,

en la que los restos alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, seleccionado de

3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, que es

4. Compuesto seleccionado de o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, que es

6. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para modular actividades citocinas inmunitarias en un paciente.

8. Uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar infección por virus de la hepatitis C o infección por virus de la hepatitis B en un paciente.

9. Uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de colon, vejiga, pulmón, próstata, estómago, páncreas, leucemia linfoblástica y leucemia mieloide.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades en el que está implicada

la modulación de actividades citocinas inmunitarias.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de infección por virus de la hepatitis C en un paciente.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de infección por virus de la hepatitis B en un paciente.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de colon, vejiga, pulmón, próstata, estómago, páncreas, leucemia linfoblástica y leucemia mieloide.