Método de preparación de compuestos de desoxirribofuranosa.
Un método de preparar un compuesto de fórmula (11)
en donde R2 es un alquilo o arilo opcionalmente sustituido,
el método comprende
(i) oxidar el compuesto (6)
para formar el compuesto (8)
(ii) reducir el compuesto (8) para formar el compuesto (10)
y
(iii) sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonación en presencia de una base para formar elcompuesto de fórmula (11).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/064605.
Solicitante: ANADYS PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 5871 Oberlin Drive Suite 200 San Diego, California 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: HALEY, GREGORY, J.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/90 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen varios heterocíclicos determinantes condensados entre ellos o con un sistema carbocíclico común.
PDF original: ES-2431269_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Método de preparación de compuestos de desoxirribofuranosa
Campo de la invención La invención se refiere a métodos para hacer compuestos de desoxirribofuranosa que son intermedios útiles en la preparación de compuestos farmacéuticos tales como 5-amino-3- (2’-O-acetil-3’-desoxi-β-D-ribofuranosil) -3Htiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona, y similares.
Antecedentes de la invención Los análogos de nucleósidos son una clase importante de compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, los análogos de nucleósidos se han usado en el tratamiento de cánceres e infecciones 15 víricas. Después de la entrada en una célula, los análogos de nucleósidos con frecuencia son fosforilados por las rutas salvajes de nucleósidos en las que los análogos se fosforilan a los correspondientes mono-, di-y trifosfatos. Entre otros destinos intracelulares, los análogos de nucleósidos trifosforilados con frecuencia sirven como sustratos para ADN y ARN polimerasas y se incorporan al ADN y/o ARN. Donde los análogos de nucleósidos trifosforilados son fuertes inhibidores de polimerasas, pueden inducir la terminación prematura de una molécula de ácido nucleico naciente. Donde los análogos de nucleósidos trifosforilados se incorporan en replicados o transcritos de ácidos nucleicos, se puede producir expresión génica o alteración de la función.
Algunos análogos de nucleósidos pueden ser eficaces debido a su capacidad para inhibir la adenosina quinasa. La adenosina quinasa cataliza la fosforilación de adenosina a adenosina 5’-monofosfato (AMP) . La inhibición de la 25 adenosina quinasa puede aumentar eficazmente el nivel extracelular de adenosina en seres humanos y servir, por tanto, como un tratamiento de afecciones isquémicas tales como ictus, inflamación, artritis, convulsiones y epilepsia.
Las últimas décadas han visto esfuerzos significativos dedicados en la exploración de los usos terapéuticos de análogos de nucleósidos. Por ejemplo, se divulgan ciertos nucleósidos de pirimido[4, 5-d]pirimidina en la patente en 30 EE UU No. 5.041.542 a Robins et al., como que son eficaces en el tratamiento contra L1210 en ratones BDF1. Además, las 3-β-D-ribifuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidinas que demuestran inmunoactividad significativa, incluyendo proliferación de células de bazo murinas y actividad in vivo contra el virus del bosque de Semliki, se divulgan en las patentes en EE UU No. 5.041.426 y 4.880.784 a Robins et al. Un número de publicaciones también han descrito derivados no glicosilados del grupo tiazolo[4, 5-d]pirimidina. Véase, por ejemplo, las patentes en EE UU Nos.
5.994.321 y 5.446.045; Revankar et al., J. HET. CHEM., 30, 1341-49 (1993) ; y Lewis et al., J. HET. CHEM., 32, 54756 (1995) .
Se ha mostrado que los compuestos de 3H-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ona 3, 5-disustituidos tienen actividad inmunomoduladora. La preparación y utilidad de esta clase de compuestos se discute en la publicación de solicitud
en EE UU No. US2006/0160830 (Solicitud en EE UU No. 11/304.691) , y la solicitud en EE UU No. 11/873.202, ambas de las cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia en su totalidad.
Compendio de la invención 45 La invención se dirige a un método para preparar el compuesto (2)
que comprende (i) hacer reaccionar el compuesto (4) con un acetal de alquilceteno y ácido catalítico para formar un compuesto cíclico de fórmula (5)
en donde R1 es un alquilo inferior,
(ii) hidrolizar el compuesto de fórmula (5) con agua y una cantidad catalítica o estequiométrica de ácido para formar una mezcla de compuestos monoacil-sustituidos (6) y (7) ,
(iii) equilibrar la mezcla de compuestos monoacil-sustituidos (6) y (7) para producir un exceso de compuesto (6) ,
(iv) oxidar la mezcla de compuesto 6 y compuesto 7 para formar la mezcla de cetona del compuesto (8) y cetona 15 hidratada del compuesto (9)
(v) reducir la mezcla de cetona del compuesto (8) y cetona hidratada del compuesto (9) para formar el compuesto 20 (10) o reducir el compuesto (8) y el compuesto (9) por separado para formar el compuesto (10)
(vi) sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonación en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (11)
(vii) desplazar el compuesto éster de sulfonato de fórmula (11) con un átomo de halógeno para formar un compuesto halógeno de fórmula (12)
(viii) reducir el halógeno del compuesto de fórmula (12) a un átomo de hidrógeno para formar un compuesto (13) 15
(ix) tratar el compuesto (13) con un catalizador ácido y un agente de acilación para formar un compuesto (2) . 20 En una forma de realización de la invención, R1 es -CH3 o CH2CH3. En una forma de realización de la invención, R2 es un alquilo de C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R2 es -CF3, -CH3, o -C6H4CH3. En otra forma de realización R2 es -CF3.
Se describe un método de hacer reaccionar el compuesto (4) con un dimetilacetal de ceteno en presencia de ácido metanosulfónico catalítico para formar un compuesto tricíclico (5A) en acetato de isopropilo Se describe un método de preparar una mezcla de compuestos monoacetilados (6) y (7) tratando el compuesto (5A) con agua y el 1 por ciento molar de ácido metanosulfónico.
Se describe un método de equilibrar una mezcla de compuestos (6) y (7) para producir un exceso de compuesto (6) 5 calentando por encima de 70ºC.
Se describe un método de equilibrar una mezcla de compuestos (6) y (7) para producir un exceso mayor del 90% de compuesto (6) sobre el compuesto (7) .
Se describe un método de equilibrar una mezcla de compuestos (6) y (7) para favorecer el compuesto (6) calentando por encima de 70ºC en presencia de acetato de isopropilo y agua.
Se describe un método de oxidar una mezcla de compuestos (6) y (7) para formar un compuesto (8) y su forma hidratada (9) .
Se describe un método de oxidar una mezcla de compuestos (6) y (7) para formar un compuesto (8) y su forma hidratada (9) usando hipoclorito de sodio en presencia de TEMPO y acetato de sodio bifásicamente con acetato de isopropilo.
Se describe un método de reducir los compuestos (8) o (9) o una mezcla de los mismos para formar un compuesto (10) como un único isómero.
Se describe un método de reducir los compuestos (8) y (9) para formar un compuesto (10) como un único isómero usando triacetoxiborohidruro de sodio.
Se describe un método de reducir los compuestos (8) y (9) para formar un compuesto (10) como un único isómero usando triacetoxiborohidruro de sodio en acetato de isopropilo húmedo.
Se describe un método de aislar un compuesto (8) a partir de un compuesto (9) . 30 Se describe un método de reducir un compuesto (8) para formar un compuesto (10) como un único isómero.
Se describe un método de reducir un compuesto (8) para formar un compuesto (10) como un único isómero usando un catalizador de platino sobre carbono en presencia de hidrógeno.
Se describe un método de sulfonar un compuesto (10) con un agente de sulfonación en presencia de DMAP para formar un compuesto de fórmula (11) .
Se describe un método de sulfonar un compuesto (10) con un anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de 40 DMAP para formar un compuesto de fórmula (11A) sin el uso de solventes halogenados o temperaturas por debajo de 0ºC
Se describe un método de sulfonar un compuesto (10) con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de DMAP para formar un compuesto (11A) en una mezcla de acetato de isopropilo y dimetoxietano a 5-10ºC.
Se describe un método de desplazar el compuesto sulfonil sustituido (11A) con yoduro a menos de 60ºC en solventes orgánicos de bajo punto de ebullición para formar un compuesto (12A) 50
Se describe un método de desplazar el compuesto sulfonil sustituido (11A) con yoduro de sodio en acetato de isopropilo húmedo y dimetoxietano a 55ºC para formar un compuesto (12A) . 5 Se describe un método de reducir el compuesto (12A) para formar un compuesto de hidrógeno (13) .
Se describe un método de reducir el compuesto (12A) para formar un compuesto de hidrógeno (13) usando hidrogenación catalítica.
Se describe un método de reducir el compuesto (12A) para formar un compuesto de hidrógeno (13) usando hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman) en presencia de hidrógeno.
Se describe un método de reducir el compuesto (12A) para formar un compuesto de hidrógeno (13) usando 15 hidrógeno e hidróxido de paladio catalítico sobre carbono (catalizador de Pearlman) en presencia de una base amina tal como... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un método de preparar un compuesto de fórmula (11)
en donde R2 es un alquilo o arilo opcionalmente sustituido, el método comprende (i) oxidar el compuesto (6)
para formar el compuesto (8)
(ii) reducir el compuesto (8) para formar el compuesto (10)
(iii) sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonación en presencia de una base para formar el
compuesto de fórmula (11) . 25
2. El método de la reivindicación 1, en donde R2 es -CF3, -CH3 o -C6H4CH3.
3. El método de las reivindicaciones 1 o 2 en donde el compuesto (6) se oxida mediante hipoclorito de sodio en
presencia de TEMPO (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-1-oxilo) y acetato de sodio bifásicamente con acetato de 30 isopropilo.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la reducción del compuesto (8) forma un único isómero de compuesto (10) ,
en donde la reducción se lleva a cabo opcionalmente usando un catalizador de platino sobre carbono en 5 presencia de hidrógeno.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el agente de sulfonación es anhídrido trifluorometanosulfónico y la base es DMAP (4- (N, N-dimetilamino) piridina) .
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende además desplazar el compuesto éster de sulfonato de la fórmula (11) con un átomo de halógeno para formar un compuesto de halógeno de fórmula (12)
en donde X es halo reducir el halógeno del compuesto de fórmula (12) a un átomo de hidrógeno para formar un compuesto (13)
tratar el compuesto (13) con un catalizador ácido y un agente acilante para formar el compuesto (2)
25
en donde la reducción del compuesto de fórmula (12) opcionalmente usa hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman) en presencia de hidrógeno, y/o
en donde opcionalmente el catalizador ácido es ácido sulfúrico y el agente acilante es anhídrido acético.
30
7. El método de la reivindicación 1, en donde el método es un método para preparar el compuesto (2)
el método comprende (i) hacer reaccionar el compuesto (4) con un acetal de alquilceteno y ácido catalítico para formar un compuesto cíclico de fórmula (5)
en donde R1 es un alquilo inferior,
(ii) hidrolizar el compuesto de fórmula (5) con agua y una cantidad catalítica o estequiométrica de ácido para formar una mezcla de compuestos monoacil sustituidos (6) y (7) ,
(iii) equilibrar la mezcla de compuestos monoacil sustituidos (6) y (7) para producir un exceso del compuesto (6) ,
(iv) oxidar la mezcla de compuesto 6 y compuesto 7 para formar la mezcla de cetona del compuesto (8) y
cetona hidratada del compuesto (9) 20
(v) reducir la mezcla de cetona del compuesto (8) y cetona hidratada del compuesto (9) para formar el compuesto (10) o reducir el compuesto (8) y el compuesto (9) por separado para formar el compuesto (10)
(vi) sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonación en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (11)
5 en donde R2 es un alquilo o arilo opcionalmente sustituido,
10 (vii) desplazar el compuesto éster sulfonato de fórmula (11) con un átomo de halógeno para formar un compuesto de halógeno de fórmula (12)
en donde X es halo,
(viii) reducir el halógeno del compuesto de fórmula (12) a un átomo de hidrógeno para formar el compuesto (13)
(ix) tratar el compuesto (13) con un catalizador ácido y un agente acilante para formar el compuesto (2) ,
en donde R1 es opcionalmente -CH3 o -CH2CH3.
8. El método de la reivindicación 7, en donde R2 es -CF3, -CH3 o -C6H4CH3. 25
9. El método de las reivindicaciones 7 u 8 en donde el compuesto (4) se hace reaccionar con dimetilacetal de ceteno en presencia de ácido metanosulfónico catalítico para formar un compuesto tricíclico (5A) en acetato de isopropilo.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 que comprende además equilibrar la mezcla de compuestos (6) y (7) para producir un exceso de compuesto (6) calentando por encima de 70ºC,
en donde equilibrar una mezcla de compuestos (6) y (7) opcionalmente produce un exceso mayor del 90% de compuesto (6) sobre el compuesto (7) . 35
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en donde la mezcla de compuestos (6) y (7) se oxida mediante hipoclorito de sodio en presencia de TEMPO y acetato de sodio bifásicamente con acetato de isopropilo.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 en donde el compuesto (10) se forma como un único isómero usando triacetoxiborohidruro de sodio.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 en donde el compuesto (8) se aísla de la mezcla de compuestos (8) y (9) ,
el método comprende opcionalmente además la reducción del compuesto (8) para formar el compuesto (10) como un único isómero,
en donde la reducción opcionalmente se lleva a cabo usando un catalizador de platino sobre carbono en presencia de hidrógeno. 10
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13 en donde la base es DMAP.
15. Un compuesto seleccionado de
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