Nucleosidos de 3-?-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina y usos de los mismos.

Un compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; seleccionado de entre:**Fórmula**

Nucleósidos de 3-º-D-ribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidina y usos de los mismos Campo de la invención La invención se refiere a nucleósidos de 3-º-D-ribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidina y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos que tienen actividad inmunomoduladora. La invención también se refiere al uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y composiciones y a procedimientos de tratamiento de enfermedades y trastornos descritos en el presente documento, mediante la administración de cantidades eficaces de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Las últimas décadas han sido testigo de esfuerzos significativos dedicados a la exploración de posibles usos terapéuticos de análogos de nucleósidos de D y L-purina. Actualmente se comercializan una serie de análogos de nucleósidos como fármacos antivíricos, incluidos los inhibidores de transcriptasa inversa del VIH (AZT, ddI, ddC, d4T y 3TC) .

También se han explorado en busca de inmunomoduladores una diversidad de análogos de nucleósidos de D y L

purina. Se ha mostrado que análogos de guanosina que tienen sustituyentes en las posiciones 7 y/u 8, por ejemplo, estimulan el sistema inmunitario. Véase Reitz y col. J. Med. Chem., 37, 3561-78 (1994) ; Michael y col., .J. Med. Chem., 36, 343 1-36 (1993) . En otra investigación, la patente de Estados Unidos Nº 5.821.236 de Krenitsky y col. divulga derivados 6-alcoxi de derivados de arabinofuranosil purina que son útiles para tratamiento tumoral. También se informa en la patente de Estados Unidos Nº 5.539.098 de Krenitsky y col. de inhibidores del virus de la varicela zóster, incluidos ésteres de 5’-O-proprionilo y de 5’-O-butirilo de 2-amino-6-metoxi-9- (º-D-arabinofuranosil) -9Hpurina. Se ha mostrado que la 7-desazaguanosina y análogos muestran actividad antivírica en ratones contra una diversidad de virus de ARN, incluso cuando el compuesto carece de propiedades antivíricas en cultivo celular. Los nucleósidos y nucleótidos de 3-desazaguanina también han demostrado un espectro significativamente amplio de actividad antivírica contra determinados virus de ADN y ARN. Revankar y col., J. Med. Chem., 27, 1489-96 (1984) .

Determinados C-nucleósidos de 7 y 9-desazaguanina muestran la capacidad de proteger contra un ataque letal por virus de Semliki Forest. Girgis y col., J. Med. Chem., 33, 2750-55 (1990) . En la patente de Estados Unidos Nº

4.328.336 de Robins y col. se divulgan nucleósidos de 6-sulfenamida y 6-sulfinamida purina seleccionados que han demostrado actividad antitumoral significativa.

En la patente de Estados Unidos Nº 5.041.542 de Robins y col. se divulgan determinados nucleósidos de pirimido[4, 5-d]pirimidina que son eficaces en el tratamiento contra L1210 en ratones BDF1. Se ha sugerido que estos nucleósidos en particular lo son como consecuencia de su papel inmunomodulador. Véase Bonnet y col., J. Med. Chem., 36, 635-53 (1993) . Asimismo, Wang y col. (publicación internacional de la OMPI Nº WO 98/16184) informan de que los compuestos de L-nucleósidos de purina y análogos de los mismos se usaron para tratar una infección, infestación, una neoplasia, una enfermedad autoinmunitaria o para modular aspectos del sistema inmunitario. Además, la 3-º-D-ribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidina que demuestra inmunoactividad significativa, que incluye proliferación de células del bazo murinas y actividad in vivo contra el virus de Semliki Forest, se divulga en las patentes de Estados Unidos Nº 5.041.426 y 4.880.784 de Robins y col.

Otro posible objetivo de la inmunomodulación implica la estimulación o supresión de linfocinas Th1 y Th2. Las células tipo I (Th1) producen interleucina 2 (IL-2) , factor de necrosis tumoral (TNF-a) e interferón gamma (IFN-y) y 40 son responsables principalmente de la inmunidad mediada por células tal como la hipersensibilidad de tipo retardado y la inmunidad antivírica. Las células de tipo 2 (Th2) producen interleucinas, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13 y están implicadas principalmente en ayudar en respuestas inmunitarias humorales tales como las observadas en respuesta a alérgenos. Véase, por ejemplo, Mosmann, Annu. Rev. Immunol, 7, 145-73 (1989) . Se ha mostrado que análogos de D-guanosina provocan diversos efectos sobre linfocinas IL1, IL-6, INFa y TNFa (indirectamente) in vitro 45 (Goodman, Int. J. Immunopharmacol, 10, 579-88 (1988) ; en la patente de Estados Unidos Nº 4.746.651 de Goodman) e in vivo (Smee y col., Antiviral Res., 15, 229 (1991) ; Smee y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 1487-92 (1989) ) . No obstante, la capacidad de los análogos de D-guanosina tales como 7-tio-8ºxoguanosina para modular citocinas de tipo 1 o tipo 2 directamente en linfocitos T fue ineficaz o no se había descrito.

El documento WO 03/045968 describe nucleósidos de 3-º-D-ribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidina y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La toxicidad oral y la absorción gastrointestinal de estos compuestos son mejorables.

Además, se sabe que la administración oral de muchos análogos de nucleósidos de purina está sujeta a dificultades resultantes de una mala absorción, una solubilidad escasa o la degradación en el tubo digestivo como consecuencia 55 de condiciones ácidas o alcalinas o la acción de enzimas y/o combinaciones de estos fenómenos. De este modo, existe aún la necesidad de análogos de nucleósidos de purina con disponibilidad oral, tolerabilidad y administración mejoradas que se usan para modular aspectos del sistema inmunitario.

Sumario de la invención La presente invención ha abordado esta necesidad mediante el descubrimiento de nucleósidos de 3-º-Dribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidina, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (dichos compuestos, profármacos, metabolitos, sales y solvatos se denominan colectivamente "agentes") que se describen más adelante, que son útiles como inmunomoduladores.

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una infección por virus de la hepatitis C en un paciente con necesidad de ello que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un nucleósido de 3-º-D-ribofuranosiltiazolo[4, 5-d]pirimidina. En el

presente documento se describen compuestos de fórmula I

en la que:

R1a, R1b y R1c son independientemente H, -C (O) R3, un grupo aminoácido L, D o racémico -C (O) CH2NHR4, C (O) CH (alquilo C1-6) NHR4, o R1b y R1c son colectivamente -C (O) -, que junto con los átomos de oxígeno forma un anillo de carbonato de cinco miembros;

R2 es H, OR5 o N (R6) 2;

R3 es un alquilo C1-18;

R4 es H, -C (O) CH (alquilo C1-C6) NH2 o -C (O) CH (CH2-arilo) NH2

R5 es independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C3-7, alquinilo C3-7, - (CR7R8) t (arilo C6-C10) , - (CR7R8) t (cicloalquilo C3-C10) , - (CR7R8) t (C4-C10 heterocíclico) , - (CR7R8) t>1OH, - (CR7R8) t>0CO2alquilo C1-C18 y (CR7R8) t>0N (R9) CO2alquilo C1-18 y SO2 (arilo) , en el que t es un número entero de 0 a 6 a menos que se indique lo contrario y en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterocíclico de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2, -NH-alquilo, -N (aIquilo) 2, -NH-arilo,

N (alquil) (arilo) , -N (arilo) 2, -NHCHO, -NHC (O) alquilo, -NHC (O) arilo, -N (alquil) C (O) H, -N (alquil) C (O) alquilo, -N (aril) C (O) H, -N (aril) C (O) alquilo, -NHCO2aIquilo, N (alquil) CO2alquilo, -NHC (O) NH2, -N (alquil) C (O) NH2, -NHC (O) NHalquilo, -NHC (O) N (alquilo) 2, -N (alquil) C (O) NH-alquilo, N (alquil) C (O) N (alquilo) 2, -NHSO2-alquilo, -N (alquil) SO2-aIquilo, -C (O) alquilo, -C (O) arilo, -OC (O) alquilo, -OC (O) arilo, -CO2alquilo, -CO2-arilo, -CO2H, -C (O) NH2, -C (O) NH-alquilo, C (O) N (alquilo) 2, -C (O) NH-arilo, -C (O) N (arilo) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , -S (O) alquilo, -S (O) arilo, -SO2alquilo, -SO2arilo,

SO2NH2, -SO2NH-alquilo y -SO2N (alquilo) 2;

R6 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-C10 o conjuntamente con nitrógeno forma un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; y

R9 es H, alquilo C1-6 o -CH2-arilo;

También se describen en el presente documento compuestos de fórmula I, en la que R2 es H u OR5, con... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; seleccionado de entre:

2. Un compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 que es:

3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el compuesto es:

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la modulación de actividades de citocinas inmunitarias en un paciente con necesidad de ello.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto es:

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto es:

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto que tiene la fórmula siguiente:

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