NUCLEOSIDOS DE 3-BETA-D-RIBOFURANO-SILTIAZOLO(4,5-DELTA)PIRIMIDINA Y USOS DE LOS MISMOS.

Un compuesto representado por la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que:

R1 es independientemente H, -C(O)R3, o un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH2R4, en la que R3 es un alquilo substituido o no substituido, y R4 es H, o un alquilo substituido o no substituido; R2 es H; o una sal aceptable farmacéuticamente, en la que el alquilo está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo

Nucleósidos de 3-ß-D-ribofuranosiltiazolo(4,5-delta)pirimidina y usos de los mismos.

Campo de la invención

La invención está dirigida a nucleósidos 3-ß-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos que tienen actividad inmunomoduladora. La invención está igualmente dirigida al uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y composiciones, y a procedimientos de tratamientos de enfermedades y trastornos aquí descritos, mediante la administración de cantidades eficaces de dichos compues- tos.

Antecedentes de la invención

Las últimas recientes décadas han mostrado esfuerzos significativos invertidos en la exploración de usos terapéuticos posibles de análogos de nucleósidos D- y L-purina. Un cierto número de análogos de nucleósidos están siendo actualmente comercializados como fármacos antivíricos, incluyendo los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH (AZT, ddI, ddC, d4T, y 3TC).

Igualmente, se han explorado una diversidad de análogos de nucleósidos D- y L-purina en la investigación de inmunomoduladores. Los análogos guanosina que tienen substituyentes en las posiciones 7 y/o 8, por ejemplo, han mostrado que estimulan el sistema inmune. Véanse Reitz y otros, J. Med. Chem., vol. 37, págs. 3561-78, (1994); Michael y otros, J. Med. Chem., vol. 36, págs. 3431-36, (1993). En otra investigación, la Patente de EE.UU. No. 5.821.236 de Krenitsky y otros, divulga derivados 6-alcoxi de arabinofuranosil purina que son útiles para la terapia de tumor. Igualmente, en la Patente de EE.UU. No. 5.539.098 de Krenitsky y otros, se divulgan inhibidores del virus varicella zoster, que incluyen ésteres 5'-O-propionilo y 5'-O-butirilo de 2-amino-6-metoxi-9-(ß-D-arabinofuranosil)-9H-purina. La 7-desazaguanosina y análogos han mostrado que muestran actividad antivírica en ratones contra una diversidad de virus ARN, incluso aunque el compuesto carece de propiedades antivíricas en cultivos de células. Los nucleósidos y nucleótidos 3-desazaguanina han demostrado igualmente actividad antivírica de amplio espectro significativa contra ciertos virus ADN y ARN. Revankar y otros, J. Med. Chem., vol. 27, págs. 1489-96, (1984). Ciertos C-nucleósidos de 7- y 9-desazaguanina muestran la capacidad para proteger contra una exposición letal del virus Semliki Forest. Girgis y otros, J. Med. Chem., vol. 33, págs. 2750-55, (1990). En la Patente de EE.UU. No. 4.328.336 de Robins y otros, se divulgan nucleósidos 6-sulfenamida y 6-sulfinamida purina seleccionados, como que tienen actividad antitumor significativa demostrada.

En la Patente de EE.UU. No. 5.041.542 de Robins y otros, se divulgan ciertos nucleósidos pirimidino[4,5-d]pirimidina como que son eficaces en el tratamiento contra L1210 en ratones BDF1. Estos nucleósidos particulares fueron sugeridos como un resultado de su papel como inmunomoduladores. Véase Bonnet y otros, J. Med. Chem., vol. 36, págs. 635-53, (1993). Igualmente, Wang y otros (WIPO International Publication No WO 98/16184), informan que los compuestos L-nucleósidos purina y sus análogos se usaron para tratar una infección, infestación, un neoplasma, una enfermedad autoinmune, o para modular aspectos del sistema inmune. Además, la 3-ß-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina que demuestra inmunoactividad significativa, incluyendo la proliferación de células de bazo de múridos y actividad in vivo contra el virus Semliki Forest, se divulga en las Patentes de EE.UU. No. 5.041.426 y 4,880.784 de Robins y otros.

Otros posibles objetivos de la inmunomodulación implican la estimulación o supresión de linfoquinas Th1 y Th2. Las células Tipo I (Th1) producen interleuquina 2 (IL-2), factor de necrosis de tumor (TNFa) e interferón gamma (IFN?) y son responsables principalmente de la inmunidad mediada por célula tal como hipersensibilidad de tipo retardada e inmunidad antivírica. Las células Tipo 2 (Th2) producen interleuquinas, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13 y están principalmente implicadas en ayudar en respuestas inmunes humorales tales como las observadas en respuesta a alérgenos. Véase, por ejemplo, Mosmann, Annu. Rev. Immunol., vol. 7, págs. 145-73, (1989). Los análogos de D-guanosina se ha mostrado que provocan diversos efectos sobre las linfoquinas IL-1, IL-6, INFa y TNFa (indirectamente) in vitro (Goodman, Int. J. Immunopharmacol., vol. 10, págs. 579-88, (1988); Patente de EE.UU. No. 4.746.651 de Goodman) e in vivo (Smee y otros, Antiviral Res., vol. 15, pág. 229, (1991); Smee y otros, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 33, págs. 1487-92, (1989)). Sin embargo, la capacidad de los análogos D-guanosina tales como 7-tio-8-oxoguanosina para modular citocinas Tipo 1 o Tipo 2 directamente en células T fue ineficaz o no ha sido descrito.

Más aún, es sabido que la administración oral de muchos análogos de nucleósidos purina está sometida a dificultades surgidas de la pobre absorción, pobre solubilidad, o degradación en el tracto digestivo como un resultado de condiciones ácidas o alcalinas o de la acción de enzimas y/o combinaciones de estos fenómenos.

Por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.041.426 describe el uso el uso de nucleósidos y nucleótidos 3-ß-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-D]pirimidina como potenciadores del sistema inmune. Los compuestos descritos se suministran preferiblemente como inyectables adecuados para inyección intravenosa o de otro tipo dentro del animal huésped. Estos compuestos son menos adecuados para administración oral debido a su pobre solubilidad o degradación en el tracto digestivo.

De acuerdo con ello, existe aún una necesidad de análogos de nucleósidos purina con disponibilidad, tolerabilidad, y administración oral mejorada que los usados para modular aspectos del sistema inmune.

Sumario de la invención

La presente invención se ha enfrentado a esta necesidad mediante el descubrimiento de nucleósidos 3-ß-D-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina, profármacos aceptables farmacéuticamente, metabolitos activos farmacéuticamente, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos (dichos compuestos, profármacos, metabolitos y sales referidos de manera colectiva como "agentes") descritos más adelante, los cuales son útiles como inmunomoduladores.

En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I:

en la que:

R¹ es independientemente H, -C(O)R³, o un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R³ es un alquilo substituido o no substituido, y R⁴ es H, o un alquilo substituido o no substituido;

R² es H.

En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, en la que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-, D-aminoácido, o racémico, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R⁴ es un alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos R¹ restantes son H.

En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, en la que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-aminoácido, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R⁴ es un alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos R¹ restantes son H.

En otra realización aún preferida, la invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, en la que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-aminoácido, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R⁴ es -CH(CH₃)₂, y en la que los grupos R¹ restantes son H.

En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención están seleccionados entre:

La invención está igualmente dirigida a profármacos aceptables farmacéuticamente, metabolitos activos farmacéuticamente, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, profármacos, o metabolitos de Fórmula I. Igualmente, se describen procedimientos ventajosos de obtención de los compuestos de Fórmula I.

Los compuestos de Fórmula I son útiles como potenciadores del sistema inmune y tienen ciertas propiedades del sistema inmune que incluyen la modulación, mitogenicidad,...

1. Un compuesto representado por la Fórmula I:

en la que:

R¹ es independientemente H, -C(O)R³, o un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R³ es un alquilo substituido o no substituido, y R⁴ es H, o un alquilo substituido o no substituido;

R² es H;

o una sal aceptable farmacéuticamente,

en la que el alquilo está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

2. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH₂R⁴, en el que R⁴ es un alquilo substituido o no substituido, y en el que los grupos R¹ restantes son H.

3. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-aminoácido -C(O)CHNH₂R⁴, en el que R⁴ es un alquilo substituido o no substituido, y en el que los grupos R¹ restantes son H.

4. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3, en el que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-aminoácido -C(O)CHNH₂R⁴, en el que R⁴ es -CH(CH₃)₂, y en el que los grupos R¹ restantes son H.

5. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, siendo este:

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y un compuesto representado por la Fórmula I:

en la que:

R¹ es independientemente H, -C(O)R³, o un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R³ es un alquilo substituido o no substituido, y R⁴ es H, o un alquilo substituido o no substituido;

R² es H;

o una sal aceptable farmacéuticamente,

en la que el alquilo está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L- ó D-aminoácido, racémico, -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R⁴ es un alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos R¹ restantes son H.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-aminoácido -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R⁴ es un alquilo substituido o no substituido, y en la que los grupos R¹ restantes son H.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que al menos uno de los grupos R¹ es un grupo L-aminoácido -C(O)CHNH₂R⁴, en la que R⁴ es -CH(CH₃)₂, y en la que los grupos R¹ restantes son H.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, siendo esta:

11. Uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento que modula las actividades citocina inmunes en un paciente que lo necesita.

12. Uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento que provoca una respuesta interferón.

13. Uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades víricas o tumores.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad está causada por adenovirus, citomegalovirus, virus de la hepatitis A (HAV), virus de la hepatitis B (HBV), virus de la fiebre amarilla, virus de la hepatitis C (HCV), herpes simple tipo 1 y 2, herpes zoster, herpesvirus humano 6, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (HPV), virus de influenza A, virus de influenza B, sarampión, virus parainfluenza, poliovirus, poxvirus, virus pox pequeño, virus pox del mono, rinovirus, virus sincitial respiratorio (RSV), virus que causan fiebres hemorrágicas, arenavirus, los bunyavirus y filovirus, virus de la encefalitis, virus del Nilo Occidental, virus de LaCrosse, virus de la encefalitis de California, virus de la encefalitis equina de Venezuela, virus de la encefalitis equina Oriental, virus de la encefalitis equina Occidental, virus de la encefalitis del Japón, virus de Kysanur Forest, y virus de la garrapata.

15. Uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas o protozóicas.