Un método de inhibición del virus de la hepatitis C mediante combinación de una 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona y de uno o más compuestos antivirales adicionales.

Un método in vitro para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C que comprende exponer el virus de lahepatitis C a una cantidad terapéuticamente eficaz de de una composición que comprende N-{3-[(1R,

2S,7R,8S)-3-(4-fluoro-benciI)-6-hidroxi-4-oxo-3-aza-5 triciclo[6.2.1.02,7]undec-5-en-5-il]-1,1-dioxo-1,4-dihidro-λ6-benzo[1,2,4]tiadiazin-7-il}-metanosulfonamida, o una sal o hidrato de la misma, y unacomposición que comprende uno o más compuestos antivirales adicionales seleccionados del grupo queconsiste en: VBY-376, BMS-650032, MK-7009, TMC-435350, BI-201335, GS-9190, MK-3281, VCH-759,VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554, IDX-184, RG7128, PSI-6130, BMS-790052, y ANA773.

Un método de inhibición del virus de la hepatitis C mediante combinación de una 5, 6-dihidro-1H-piridin-2-ona y de uno o más compuestos antivirales adicionales Campo de la invención La invención se dirige a un método de tratar infecciones por el virus de la hepatitis C administrando N-{3[1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4-fluoro-bencil) -6-hidroxi-4-oxo-3-aza-triciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-1λ6benzo[1, 2, 4]tiadiazin-7-il}-metanosulfonamida y uno o más compuestos antivirales adicionales o composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención La hepatitis es un problema de salud principal en el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que 170 millones de personas son portadores crónicos del virus de la hepatitis C (VHC) , con 4 millones de portadores en los Estados Unidos solo. En los Estados Unidos, la infección por VHC representa el 40% de la enfermedad hepática crónica y la enfermedad de VHC es la causa más común para el trasplante de hígado. La infección por VHC produce una infección crónica y aproximadamente el 70% de las personas infectadas desarrollarán cambios histológicos crónicos en el hígado (hepatitis crónica) con un riesgo del 10-40% de cirrosis y un riesgo en vida estimado del 4% de carcinoma hepatocelular. El CDC estima que cada año en los Estados Unidos hay 35.000 nuevos casos de infección por VHC y aproximadamente diez mil muertes atribuidas a enfermedad por VHC.

El estándar de cuidado actual es una combinación de interferón pegilado/ribavirina a un coste de aproximadamente 30.000$/año. Estos fármacos tienen problemas de dosificación difíciles y efectos secundarios y no alcanzan una respuesta virológica sostenida en un número significativo de pacientes diagnosticados. El tratamiento con interferón pegilado se asocia con síntomas amenazantes similares a la gripe, irritabilidad, incapacidad de concentrarse, ideas suicidas, y leucocitopenia. La ribavirina se asocia con anemia hemolítica y defectos de nacimiento.

La respuesta global a esta terapia estándar es baja; ya que aproximadamente un tercio de los pacientes no responde. De los que responden, algunos recaen a los seis meses de completar 6-12 meses de terapia. Como consecuencia, la tasa de respuesta a largo plazo para todos los pacientes que inician el tratamiento es solo aproximadamente el 50%. La tasa de respuesta relativamente baja y los efectos secundarios significativos de la terapia actual de tratamientos de fármacos anti-VHC, unido a los efectos negativos a largo plazo de la infección crónica por VHC, producen una continua necesidad médica para terapia mejorada. Los fármacos antivirales para tratar enfermedades de virus de ARN como el VHC son poco, y como se ha descrito anteriormente con frecuencia se asocian con múltiples efectos adversos.

Un número de publicaciones han descrito inhibidores de NS5B útiles en el tratamiento de la infección de hepatitis C. Véase, por ejemplo, la publicación internacional No. WO 2008/124450 (que divulga ciertos compuestos 5, 6-dihidro1H-piridin-2-ona) ; la publicación de solicitud de patente en EE UU No. US 2008/0031852 (que describe compuestos [1, 2-b]piridazinona; la publicación de solicitud de patente en EE UU No. US 2006/0189602 (que divulga ciertas piridazinonas) ; la publicación de solicitud de patente en EE UU No. US 2006/0252785 (que divulga heterocíclicos seleccionados) ; y las publicaciones internacionales No. WO 03/059356, WO 2002/098424 y WO 01/85172 (que describe cada uno una clase particular de tiadiazinas sustituidas) .

Mientras que hay, en algunos casos, medicamentos disponibles para reducir los síntomas de la enfermedad, hay pocos fármacos para inhibir eficazmente la replicación del virus subyacente. La significancia y prevalencia de las enfermedades por virus de ARN, incluyendo pero no limitadas a infección crónica por el virus de la hepatitis C, y unido con la disponibilidad y eficacia limitadas de los fármacos antivirales actuales, han creado una necesidad apremiante y continua para nuevos fármacos para tratar estas enfermedades.

La heterogeneidad genética o naturaleza de cuasiespecie del VHC tiene implicaciones importantes para la terapia. Esta profunda mutabilidad genética puede permitir al virus escapar de la presión antivírica ejercida por el tratamiento con un único agente antiviral directo. En efecto, la selección de mutaciones que confieren resistencia bien a los inhibidores de la serina proteasa NS3 o a los inhibidores de la polimerasa dependiente de ARN NS5B tanto in vivo como in vitro se han descrito en la bibliografía. La resistencia a fármacos se puede minimizar mediante el uso apropiado de combinaciones de agentes que tienen una baja probabilidad de resistencia cruzada. Los ejemplos incluyen la combinación de inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa vírica con inhibidores de la serina proteasa NS3 y/o inhibidores nucleosídicos de la polimerasa vírica. Además, las mutaciones en el virus que confieren resistencia a agentes antivirales directos no parecen afectar la sensibilidad a interferón. Por tanto, se anticipa que en futuro cercano, el tratamiento de VHC, especialmente el genotipo I, consistirá en un curso extendido de administración de combinaciones de agentes apropiadamente seleccionadas.

La solicitud de patente internacional WO 2009/008989 A1 divulga un compuesto de fórmula

o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, composiciones que contienen tales compuestos, así como métodos terapéuticos que incluyen la administración de tales compuestos. En esta fórmula Z1 y Z2 son cada uno independientemente -O-o -N (R7) -; X e Y son cada uno independientemente arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R1, R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, y arilalquilo sustituido; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; R8 y R9 cada uno son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H7 alquilo, halógeno, arilo, heterociclilo y CN; y R24 se selecciona del grupo que consiste en -alquileno-NR5-C (O) -R25, -alquileno-C (O) -NR5-R26, -alquileno-N (R27) 2, -CH2-heterociclilo y -CH2heterociclilo sustituido; R25 es alquilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido; R26 es un heterociclilo sustituido o sin sustituir; o R25 y R26 junto con el átomos de nitrógeno al que ambos se muestran unidos, forman un heterociclilo bicíclico sustituido o sin sustituir; cada R27 es independientemente un alquilo sustituido que puede ser igual o diferente; o cada R27, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos se muestran unidos, forma un heterociclilo bicíclico sustituido o sin sustituir.

Compendio de la invención La presente invención describe un método in vitro de inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C que comprende exponer el virus de la hepatitis C a una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende N-{3-[1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4-fluoro-bencil) -6-hidroxi-4-oxo-3-aza-triciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo1, 4-dihidro-1λ6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-7-il}-metanosulfonamida, o una sal o hidrato de la misma, y una composición que comprende uno o más compuestos antivirales adicionales seleccionados del grupo que consiste en: VBY-376, BMS-650032, MK-7009, TMC-435350, BI-201335, GS-9190, MK-3281, VCH-759 (VX-759) , VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554 (filibuvir) , IDX-184, RG7128, PSI-6130, BMS-790052, y ANA773.

En una forma de realización, el método comprende exponer el virus a las composiciones por separado o juntas, o a las composiciones combinadas.

En una forma de realización, el virus de la hepatitis C está en una célula hepática humana.

En otro aspecto, se divulga una combinación para su uso en el tratamiento o prevención deinfección por el virus de la hepatitis C. La combinación para su uso comprende una composición que comprende N-{3-[1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4fluoro-bencil) -6-hidroxi-4-oxo-3-aza-triciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-1λ6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin7-il}-metanosulfonamida, o una sal o hidrato de la misma, y una composición que comprende uno o más compuestos antivirales adicionales seleccionados del grupo que consiste en: VBY-376, BMS-650032, MK-7009, TMC-435350, BI201335, GS-9190, MK-3281, VCH-759 (VX-759) , VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554 (filibuvir) , IDX184, RG7128, PSI-6130, BMS-790052, ANA773, SCH900518 (narlaprevir) , VX-813, VX-985, PHX1766, ABT-450, ACH-1625, ACH-1095,... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C que comprende exponer el virus de la hepatitis C a una cantidad terapéuticamente eficaz de de una composición que comprende N-{3

[ (1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4-fluoro-benciI) -6-hidroxi-4-oxo-3-aza-triciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo-1, 4dihidro-λ6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-7-il}-metanosulfonamida, o una sal o hidrato de la misma, y una composición que comprende uno o más compuestos antivirales adicionales seleccionados del grupo que consiste en: VBY-376, BMS-650032, MK-7009, TMC-435350, BI-201335, GS-9190, MK-3281, VCH-759, VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554, IDX-184, RG7128, PSI-6130, BMS-790052, y ANA773.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el virus de la hepatitis C está en una célula humana.

3. El método de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho uno o más compuestos antivirales adicionales es

PSI-6130. 15

4. Una combinación de (i) una composición que comprende N-{3-[ (1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4-fluoro-benciI) -6-hidroxi4-oxo-3-aza-triciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-1λ6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-7-il}metanosulfonamida, o una sal o hidrato de la misma, y (ii) una composición que comprende uno o más compuestos antivirales adicionales seleccionados del grupo que consiste en: VBY-376, BMS-650032, MK

7009, TMC-435350, BI-201335, GS-9190, MK-3281, VCH-759, VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF00868554, IDX-184, RG7128, PSI-6130, BMS-790052, y ANA773 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la hepatitis C.

5. La combinación para uso según la reivindicación 4, en donde el sujeto es un ser humano. 25

6. La combinación para uso según las reivindicaciones 4 o 5, en donde en el uso en el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la hepatitis C las composiciones se administran por separado.

7. La combinación para uso de las reivindicaciones 4-6, en donde dicho uno o más agentes antivirales

adicionales se seleccionan de MK-7009, TMC-435350, BI-201335, PF-00868554, IDX-184, RG7128, PSI6130, BMS-790052, y ANA773.

8. La combinación para uso de la reivindicación 7, en donde dicho uno o más compuestos antivirales adicionales es PSI-6130. 35

9. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de de una composición que comprende N-{3-[ (1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4-fluoro-benciI) -6-hidroxi-4-oxo-3-azatriciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-1λ6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-7-il}-metanosulfonamida, o una sal o hidrato de la misma, y una composición que comprende uno o más compuestos antivirales adicionales seleccionados del grupo que consiste en: VBY-376, BMS-650032, MK-7009, TMC-435350, BI201335, GS-9190, MK-3281, VCH-759, VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554, IDX-184, RG7128, PSI-6130, BMS-790052, y ANA773 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

10. La composición de la reivindicación 9, en donde dicho uno o más agentes antivirales adicionales se 45 seleccionan de MK-7009, TMC-435350, BI-201335, PF-00868554, IDX-184, RG7128, PSI-6130, BMS790052, y ANA773.

11. La composición de la reivindicación 10, en donde dicho uno o más compuestos antivirales adicionales es PSI-6130. 50

12. La composición de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la sal de N-{3-[ (1R, 2S, 7R, 8S) -3- (4-fluoro-benciI) -6hidroxi-4-oxo-3-aza-triciclo[6.2.1.02, 7]undec-5-en-5-il]-1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-1λ6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-7-il}metanosulfonamida se selecciona del grupo que consiste en: L-arginina, L-lisina, hemimagnesio, sodio y potasio.

13. La combinación para uso de la reivindicación 4, en donde la combinación es una combinación de (i) N-{3