Un proceso para preparar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-ona, de fórmula

Proceso para preparar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.

Ámbito de la presente invención

La presente invención se refiere a un proceso de obtención del compuesto del epígrafe, 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-ona, el cual es un intermedio útil para preparar ciertos nucleósidos de tiazolo[4,5-d]pirimidina que pueden servir de inmunomoduladores.

Antecedentes

Se han examinado varios análogos de nucleósidos de D- y L-purina para ser utilizados como inmunomoduladores. Un tipo de análogos de nucleósidos que pueden servir para tal fin son nucleósidos de tiazolo[4,5-d]pirimidina como los revelados en la solicitud de patente de los Estados Unidos nº 2005/0070556 asignada a Anadys Pharmaceuticals, Inc. Estos compuestos incluyen por ejemplo la 5-amino-3-ß-D-ribofuranosil-3H-tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2-ona, de fórmula

Un intermedio útil para preparar éste y otros nucleósidos de tiazolo[4,5-d]pirimidina es la base de pirimidina 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona, de fórmula

Sería deseable aportar un proceso eficiente y económico para la preparación de este compuesto. La presente invención proporciona tal proceso.

Resumen de la presente invención

La presente invención se refiere a un proceso para preparar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona. El proceso consiste en:

(i) halogenar una 2,4-diaminopirimidina de fórmula

para formar una 2,4-diamino-5-halo-pirimidina de fórmula

donde X representa halógeno escogido entre F, Cl, Br y I;

(ii) ciclocondensar la 2,4-diamino-5-halopirimidina para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona de fórmula

(iii) oxidar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.

También se describe aquí un proceso para ciclocondensar una 2,4-diamino-5-halo-pirimidina de fórmula

donde X es halógeno escogido entre F, Cl, Br y I, para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona, según el cual la ciclocondensación se efectúa en presencia de un xantogenato de fórmula

donde M es un catión metálico y R¹ es un grupo alquilo, y la reacción consiste en calentar dichos reactantes en atmósfera de nitrógeno y en presencia de un disolvente inerte.

También se describe aquí un proceso para oxidar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona, formando 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona, que consiste en hacer reaccionar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de hidrólisis ácida, para dar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona deseada.

Descripción detallada de la presente invención

La presente invención aporta un nuevo proceso para preparar y purificar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona, un intermedio útil en la obtención de nucleósidos de tiazolo-[4,5-d]pirimidina tales como 5-amino-3-ß-D-ribofuranosil-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona. El proceso implica la conversión de 2,4-diaminopirimidina a 2,4-diamino-5-halopirimidina, seguida de una ciclocondensación, para producir 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona, y la subsiguiente oxidación al compuesto del epígrafe.

Las operaciones del proceso se pueden efectuar de manera simple, eficiente y estable, para obtener un gran rendimiento y productividad. Por ejemplo, el proceso en tres etapas de la presente invención puede dar un rendimiento superior al 50%. Además es factible un proceso ecológico, con bajas cantidades globales de materiales residuales. El proceso también supone el uso de reactivos económicos, se puede llevar a cabo sin el empleo de cromatografía y es ampliable a escala industrial. A este respecto el material de partida para el proceso, la 2,4-diaminopirimidina, es bastante barata y se puede adquirir en el comercio en grandes cantidades.

Tal como se usa aquí, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halo" se refiere a los mismos como sustituyentes.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo" incluye radicales monovalentes de hidrocarburos saturados, con fragmentos lineales, ramificados o cíclicos (incluyendo anillos condensados, bicíclicos puenteados y espirocíclicos) o una combinación de ellos. Para que un grupo alquilo tenga partes cíclicas debe ser, como mínimo, de tres átomos de carbono. Como grupos alquilo especialmente notables cabe mencionar metilo, etilo, propilo y butilo.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar tautomería. Aunque cada una de las fórmulas trazadas no pueda representar expresamente todas las formas tautómeras posibles del compuesto esquematizado, debe entenderse que cada fórmula pretende representar cualquier forma tautómera del compuesto esbozado y no está limitada meramente a una forma específica del compuesto descrita por los dibujos de las fórmulas. Por ejemplo (como se ilustra abajo), se entiende que las fórmulas siguientes representan el mismo compuesto, independientemente de que los sustituyentes se muestren en su forma enólica o cetónica.

Tal como se emplea aquí, el término "catión metálico" se refiere a un ion metálico catiónico. Como cationes especialmente notables cabe mencionar los del grupo 1A de la tabla periódica, incluyendo los cationes de litio (Li), sodio (Na) y potasio (K).

Tal como se usa aquí, el término "disolvente inerte" se refiere a cualquier disolvente capaz de disolver los reactantes de una reacción o de un sistema reactivo determinado, sin reaccionar significativamente con ellos. Por ejemplo, en la ciclocondensación de 2,4-diamino-5-halopirimidina para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona, como disolventes inertes pueden ser convenientes, por ejemplo, la N,N-dimetil-formamida (DMF), la N,N-dimetilacetamida (DMAc) y la N-metil-pirrolidinona (NMP).

Tal como se emplea aquí, el término "agente oxidante" se refiere a una sustancia o especie que gana electrones en una reacción química, Por ejemplo, en la oxidación de la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona para formar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona, como agentes oxidantes pueden ser adecuados, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), la urea-peróxido de hidrógeno (NH₂CONH₂•H₂O₂) y el hipoclorito sódico.

La primera etapa de un proceso en el ámbito de la presente invención implica la halogenación de 2,4-diaminopirimidina para formar 2,4-diamino-5-halo-pirimidina. Esta etapa se puede llevar a cabo, por ejemplo, disolviendo primero la 2,4-diaminopirimidina en un disolvente apropiado e introduciendo luego una agente de halogenación en la mezcla reactiva.

La temperatura de reacción en dicha etapa puede estar comprendida, por ejemplo, entre unos -20ºC y 50ºC, por ejemplo entre unos 0ºC y la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). Además la relación molar de 2,4-diaminopirimidina al agente halogenante puede variar, aproximadamente, por ejemplo, desde 1,0:1,5 hasta 1,0:1,0; por ejemplo desde aproximadamente 1,0:1,1 hasta 1,0:1,0. El volumen de disolvente por gramo de 2,4-diaminopirimidina puede variar, aproximadamente, por ejemplo, de 5 ml hasta 100 ml, por ejemplo de unos 10 ml hasta 30 ml.

Como ejemplos de disolventes apropiados cabe mencionar tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, metanol, etanol, agua y ácido acético. Los disolventes preferidos son THF y el ácido acético. Como ejemplos de agentes halogenantes cabe mencionar Br₂, Cl₂, F₂,...

1. Un proceso para preparar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-ona, de fórmula

que comprende:

(i) halogenar una 2,4-diaminopirimidina de fórmula

para formar 2,4-diamino-5-halo-pirimidina de fórmula

donde X representa halógeno escogido entre F, Cl, Br y I;

(ii) ciclocondensar la 2,4-diamino-5-halopirimidina para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona de fórmula

efectuando la etapa de ciclocondensación en presencia de un compuesto de xantogenato que tiene la fórmula:

donde M es un catión metálico y R¹ es un grupo alquilo, y

(iii) oxidar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona, de modo que la etapa de oxidación consiste en hacer reaccionar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de una hidrólisis en medio ácido.

2. El proceso de la reivindicación 1 en que X se escoge entre Br y Cl.

3. El proceso de la reivindicación 2 en que M se escoge entre un catión potásico y un catión sódico y R¹ se elige entre un grupo metilo y un grupo etilo.

4. El proceso de la reivindicación 1 en que el agente oxidante se escoge entre peróxido de hidrógeno, urea-peróxido de hidrógeno e hipoclorito sódico.

5. El proceso de la reivindicación 1 en que X se escoge entre Br y Cl, M se escoge entre un catión potásico y un catión sódico, R¹ se elige entre un grupo metilo y un grupo etilo, y la etapa de oxidación consiste en hacer reaccionar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de una hidrólisis ácida.

6. El proceso de la reivindicación 5 en que X es Br, M es un catión potásico, R¹ es un grupo etilo y el agente oxidante es peróxido de hidrógeno.