4-Hidroxipirimidina-5-carboxamidas sustituidas.

Un compuesto de fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables

A es heteroarilo,

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9;

R1 se selecciona entre alquilo-C1-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C3-10, alquenilo-C2-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C5-10, alquinilo-C2-10, alquilarilo-C0-10, alquilheterociclilo-C0-10; -NRbRc, y alquil-C0-10heterocicloalquilo C3-10, en donde en R1 dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo y cicloalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes de sustituyentes R8, opcionalmente dos R8 se pueden unir juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros;

R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo-C1-10, alquilarilo-OC1-10, arilo, -cicloalquilo C3-C10 y heterociclilo, en donde alquilo C1-C10, -cicloalquilo C3-C10, arilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alquilo C1-10, y -O alquilo C1-10;

R3 es hidroxi;

R4 es hidrógeno;

o R1 y R2, se unen entre sí para formar un anillo de 5 a 8 átomos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9;

R8 se selecciona entre halógeno, hidroxilo, alquilo-C1-10, alquenilo-C1-10, alquinilo-C1-10, alquilarilo-OC1-10, arilo, heterociclilo, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, ciano, oxo, -O alquilo C1-10, alquilaminocarbonilamino C2-6, alquiloxicarbonilamino C0-10 alquilo C0-6, alquilcarbonilamino C0-10 alquilo C0-6, alquilaminosulfonilamino C2-6 alquilo C0-4, alquilsulfonilamino C2-6 alquilo C0-4, alquilsulfonilo-C1-4, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo-C1-10,

alquilaminocarbonilo C110, -(C≥O)N(alquilo C0-6)2, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -SRa y NRbRc en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, -CO2H, halógeno, -O alquilo C1-10, y alquilo C1-6;

R9 se selecciona entre halógeno, hidroxi, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, -(alquil C1-10 )arilo, -(alquil C0-10)heterociclilo, -cicloalquenilo C5-10, -alquinilo C2-10, -alcoxi C1-6, ariloxi, heterocicliloxi, -CO2Ra, -NRbRc, -CONRbRc, -CO2Ra, - OCONRbRc, -NRdCO2Ra, -NRdCONRbRc, -SRa 30 y -S(O)nRd, en donde dichos arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R10;

R10 se selecciona entre arilo, heterociclilo, halógeno, alquilo-C1-6, -alcoxi C1-6, CO2Ra, ciano, O(C≥O) alquilo C1-6, NO2, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O(0-1) perfluoroalquilo (C1-10), alquilaminocarbonilamino C0-10, alquiloxicarbonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilcarbonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilaminocarbonilo C0-10, alquilaminosulfonilamino C0-10 alquilo C010, alquilsulfonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilsulfonilo C0-10, alquilaminosulfonilo C0-10, -(C≥O)N(alquilo C0-6)2, -S(alquilo C0-6) y NH2;

n es 1 o 2;

Ra se selecciona entre hidrógeno; alquilo-C1-10, -(alquil C1-6) cicloalquilo C3-8; y -(alquil C1-6) fenilo; y

Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo-C1-10, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, arilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R10;

en donde arilo es fenilo, naftilo o bifenilenilo;

heterociclilo es (i) un anillo monocíclico estable de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, o (ii) un sistema de anillo bicíclico estable de 7 a 12 miembros, el cual anillo o sistema de anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y

heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que uno o más heteroátomos se seleccionan entre N, O y S;

para utilización en un método para prevenir la anemia o la isquemia.

4. Hidroxipirimidina-5-carboxamidas sustituidas

Antecedentes de la invención El suministro de oxígeno insuficiente a células y tejidos se asocia con la anemia, que se define como una deficiencia en la capacidad de transporte de oxígeno por la sangre, e isquemia, en donde las restricciones en el riego sanguíneo están producidas por una constricción o bloqueo de los vasos sanguíneos. Se puede producir anemia por la pérdida de 10 glóbulos rojos (hemorragia) , una destrucción excesiva de glóbulos rojos (hemolisis) o deficiencias en la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos a partir de precursores que se encentran en la médula ósea) . Los síntomas de anemia pueden incluir debilidad, mareos, fatiga, palidez, deterioro de la función cognitiva y reducción general en la calidad de vida. La anemia crónica y/o grave puede conducir a la exacerbación de la isquemia del miocardio, isquemia cerebral o isquemia periférica y a la insuficiencia cardiaca. La isquemia se define como una escasez absoluta o relativa de oxígeno en un tejido u órgano y puede ser el resultado de trastornos tales como la ateroesclerosis, diabetes, tromboembolias, hipotensión, etc. El corazón, cerebro y riñón son especialmente sensibles al estrés isquémico producido por un bajo riego sanguíneo.

El tratamiento farmacológico primario de la anemia es la administración de alguna variante de la eritropoyetina (EPO)

humana recombinante. Para las anemias asociadas con enfermedad renal, anemia inducida por quimioterapia, anemia producida por tratamiento contra el VIH o anemia debida a la pérdida de sangre, se administra EPO recombinante para potenciar el suministro de la hormona, corregir la escasez de glóbulos rojos y aumentar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. La sustitución de EPO no es siempre suficiente para estimular una eritropoyesis óptima (por ejemplo, en pacientes con deficiencias en el procesamiento del hierro) y tiene riesgos asociados.

Se ha identificado un factor inducible por hipoxia (HIF) como un regulador primario de la respuesta celular a una concentración baja de oxígeno. HIF es un factor de transcripción génica heterodimérico que consiste en una subunidad α muy regulada (HIF-α) y una subunidad β expresada constitutivamente (HIF-β, conocida también como ARNT, o un transportador nuclear del receptor del hidrocarburo arilo) . Se ha notificado que los genes diana de HIF están asociados con diversos aspectos de la eritropoyesis (por ejemplo, eritropoyetina (EPO) y receptor de EPO) , glucolisis y angiogénesis (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ) . Los genes de las proteínas implicadas en la absorción, transporte y utilización del hierro, así como la síntesis del grupo hemo son también dianas de HIF.

En condiciones normales de oxigenación, HIF-α es un sustrato de una reacción con oxígeno molecular, que está

catalizada por una familia de enzimas dioxigenasas dependientes de 2-cetoglutarato y ascorbato de hierro (II) denominada PHD-1 (EGLN2, o proteína 2 análoga de la proteína 9 de deficiencia en la puesta, PHD2 (EGLN1) , y PHD3 (EGLN3) . Los restos prolina de HIF-α están hidroxilados (por ejemplo, Pro-402 y Pro-564 de HIF-1 α) y el producto resultante es una diana de la proteína supresora tumoral de von-Hippel Lindau, un componente de un complejo de multiproteínas de la ubiquitin ligasa E3 en la ubiquitinación de la proteína. En condiciones de baja oxigenación, la reacción de hidroxilación de HIF-α es menos eficaz y HIF-α está disponible para dimerizar con HIF-β. Los dímeros de HIF se translocan al núcleo de la célula donde se unen a un elemento potenciador sensible a hipoxia de los genes diana de HIF.

Se sabe que los niveles celulares de HIF aumentan en condiciones de hipoxia y tras la exposición de agentes 45 miméticos a hipoxia. Los últimos incluyen, pero sin limitación, iones metálicos específicos (por ejemplo, cobalto, níquel, manganeso) , quelantes de hierro (por ejemplo, desferrioxamina) y análogos de 2-cetoglurato (por ejemplo, N-oxalil glicina) . Los compuestos de la presente invención inhiben las HIF prolil hidroxilasas (PHD-1, PHD-2, PHD-3) y pueden servir también para modular los niveles de HIF. Estos compuestos tienen utilidad por tanto para el tratamiento y/o la prevención de trastornos o dolencias donde es deseable la modulación de HIF, tales como anemia e isquemia. Como 50 alternativa al tratamiento con eritropoyetina recombinante, los compuestos de la presente invención proporcionan un método más simple y amplio para la gestión clínica de la anemia.

El documento WO-A-2007150011 (SmithKline Beecham Corporation) describe inhibidores de la HIF prolil hidroxilasa que son derivados de pirimidiba que tienen un modelo de sustitución diferente para los compuestos de la presente 55 invención.

El documento WO-A-2007031829 (Orchid Research Laboratories Ltd) describe derivados de pirimidina (pero no 4-hidroxipirimidinas) que son ligandos de interleuquinas tales como TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1 β, IL-8 e IL-12 y cicloxigenasas.

El documento WO-A-2005042519 (Warner-Lambert Company LLC) describe derivados de pirimidina (pero no 4-hidroxipirimidinas) como inhibidores de las fosfoinositida-3-quinasas.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

que inhiben la HIF prolil hidroxilasa, a su utilización para potenciar la producción endógena de eritropoyetina, y para tratar las dolencias asociadas con la producción endógena de eritropoyetina tales como anemia y dolencias similares, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y un vehículo farmacéutico.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables:

A es un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9 ; R1

se selecciona entre alquilo-C1-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C3-10, alquenilo-C2-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C5-10,

alquilnil-C2-10 alquilaril-C1-10, alquilheterociclil-C0-10; -NRbRc, y-alquilo C0-10heterocicloalquil C3-10, donde en R1 dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo, y cicloalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes R8 y opcionalmente dos R8 se pueden unir juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros;

R2

se selecciona entre hidrógeno, alquilo-C1-10, arilo, cicloalquilo-C3-C10, y heterociclilo, donde alquilo C1-10,

cicloalquilo-C3-C10, arilo, y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alquilo C1-10, y -O alquilo C1-10; R3 es hidroxi; R4 es hidrógeno;

o R1 y R2, se unen entre sí para formar un anillo de 5 a 8 átomos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9

; R8

se selecciona entre halógeno, hidroxilo, alquilo-C1-10, alquenilo-C1-10, alquinilo-C1-10, alquilarilo-OC1-10, arilo, heterociclilo, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, ciano, oxo, -O alquilo C1-10, alquilaminocarbonilamino C26, alquiloxicarbonilamino C0-10 alquilo C0-6, alquilcarbonilamino C0-10 alquilo C0-6, alquilaminosulfonilamino C2-6alquilo C0-4, alquilsulfonilamino-C2-6 alquilo C0-4, alquilsulfonilo-C1-4, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo-C1-10, alquilaminocarbonilo C110, - (C=O) N (alquilo C0-6) 2, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -SRa, y NRbRc donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, -CO2H, halógeno, -O alquilo C1-10, y alquilo C1-6;

R9

se selecciona entre halógeno, hidroxi, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, - (alquil C1-10) arilo, - (alquil C0-10) heterociclilo, -cicloalquenilo C5-10, -alquinilo C2-10, -alcoxi C1-6,

ariloxi, heterocicliloxi, -CO2Ra, -NRbRc, -CONRbRc, -CO2Ra, -OCONRbRc, -NRdCO2Ra, -NRdCONRbRc, -SRa y -S (O) nRd, en el que dicho arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R10 ; R10 se selecciona entre arilo, heterociclilo, halógeno, alquilo-C1-6, -alcoxi C1-6, CO2Ra, ciano, O (C=O) alquilo C16, NO2, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O (0-1) perfluoroalquilo (C1-10) , alquilaminocarbonilamino C0-10,

alquiloxicarbonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilcarbonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilaminocarbonilo C0-10, C0-10 alquilaminosulfonilamino alquilo C010, alquilsulfonilamino C0-10 alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables A es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9; R1 se selecciona entre alquilo-C1-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C3-10, alquenilo-C2-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C5-10, alquinilo-C2-10, alquilarilo-C0-10, alquilheterociclilo-C0-10; -NRbRc, y alquil-C0-10heterocicloalquilo C3-10, en donde en R1

dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo y cicloalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes de sustituyentes R8, opcionalmente dos R8 se pueden unir juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo-C1-10, alquilarilo-OC1-10, arilo, -cicloalquilo C3-C10 y heterociclilo, en donde alquilo C1-C10, -cicloalquilo C3-C10, arilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alquilo C1-10, y -O alquilo C1-10; R3 es hidroxi; R4 es hidrógeno;

o R1 y R2, se unen entre sí para formar un anillo de 5 a 8 átomos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9; R8

se selecciona entre halógeno, hidroxilo, alquilo-C1-10, alquenilo-C1-10, alquinilo-C1-10, alquilarilo-OC1-10, arilo, heterociclilo, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, ciano, oxo, -O alquilo C1-10, alquilaminocarbonilamino C2-6, alquiloxicarbonilamino C0-10 alquilo C0-6, alquilcarbonilamino C0-10 alquilo C0-6, alquilaminosulfonilamino C2-6 alquilo C0-4, alquilsulfonilamino C2-6 alquilo C0-4, alquilsulfonilo-C1-4, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo-C1-10, alquilaminocarbonilo C110, - (C=O) N (alquilo C0-6) 2, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -SRa y NRbRc en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, -CO2H, halógeno, -O alquilo C1-10, y alquilo C1-6;

R9

se selecciona entre halógeno, hidroxi, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, - (alquil C1-10 ) arilo, - (alquil C0-10) heterociclilo, -cicloalquenilo C5-10, -alquinilo C2-10, -alcoxi C1-6, ariloxi, heterocicliloxi, -CO2Ra, -NRbRc, -CONRbRc, -CO2Ra, -OCONRbRc, -NRdCO2Ra, -NRdCONRbRc, -SRa y -S (O) nRd, en donde dichos arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R10; R10 se selecciona entre arilo, heterociclilo, halógeno, alquilo-C1-6, -alcoxi C1-6, CO2Ra, ciano, O (C=O) alquilo C1-6, NO2, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, -O (0-1) perfluoroalquilo (C1-10) , alquilaminocarbonilamino C0-10,

alquiloxicarbonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilcarbonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilaminocarbonilo C0-10, alquilaminosulfonilamino C0-10 alquilo C010, alquilsulfonilamino C0-10 alquilo C0-10, alquilsulfonilo C0-10, alquilaminosulfonilo C0-10, - (C=O) N (alquilo C0-6) 2, -S (alquilo C0-6) y NH2; n es 1 o 2; Ra se selecciona entre hidrógeno; alquilo-C1-10, - (alquil C1-6) cicloalquilo C3-8; y - (alquil C1-6) fenilo; y Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo-C1-10, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo-C3-10, arilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R10; en donde arilo es fenilo, naftilo o bifenilenilo; heterociclilo es (i) un anillo monocíclico estable de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, o (ii) un sistema de anillo 45 bicíclico estable de 7 a 12 miembros, el cual anillo o sistema de anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que uno o más heteroátomos se seleccionan entre N, O y S; para utilización en un método para prevenir la anemia o la isquemia.

2. Un compuesto para utilización de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre alquilo-C1-10, alquilo-C0-10 cicloalquilo-C3-10, alquilarilo C0-10, alquilheterociclilo-C0-10; -NRbRc y alquil-C0-10 heterocicloalquilo C3-10, en donde R1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R8 y dos R8 se pueden unir juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros.

3. Un compuesto para utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo-C1-10, arilo y heterociclilo, en donde alquilo C1-10, arilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alquilo C1-10 y -O alquilo C1-10.

4. Un compuesto para utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el que en el heterociclilo de A, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9 se selecciona entre azabencimidazol, benzoimidazolilo, benzofurilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofurilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, aziridinilo, 1, 4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofurilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzo-1, 4-dioxinilo, imidazo (2, 1-b) (1, 3) tiazol y benzo-1, 3-dioxolilo.

5. Un compuesto para utilización de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que A se selecciona entre: piridazinilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, quinolilo, benzotienilo, pirazolilo, pirazinilo y piridinilo y A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9.

6. Un compuesto para utilización de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

2. ( (4-Bromopiridin-2-il) -4-hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) pirimidina-5-carboxamida; Ã?cido 2- ( (4-Hidroxi-5-{[ (1-metil-1-feniletil) amino]carbonil}pirimidin-2-il) isonicotínico; Ã?cido 6- ( (5-{[ (4-fluorobencil) amino]carbonil}-4-hidroxipirimidin-2-il) nicotínico; 4-Hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N-[bis (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; Sal de N-[bis (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida 1, 3-dihidroxi-2- (hidroximetil) propan-2-amonio; Sal potásica de N-[bis (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2-pindazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N-[bis (4-hidroxifenil) metil]-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (4-bromobencil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-{[6- (trifluorometil) piridin-3-il]metil}pirimidina-5-carboxamida; N- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-[5- (trifluorometil) piridin-2-il]pirimidina-5-carboxamida; N-[1- (4-fluorofenil) etil]-4-Hidroxi-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxamida; N-[bis (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxamida; N- (bifenil-4-ilmetil) -4-hidroxi-2- (6-metilpiridin-2-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-hidroxi-2- (6-metilpiridin-2-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (2, 4-diclorobencil) -4-hidroxi-2- (6-metilpiridin-2-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-pirazin-2-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2-pirazin-2-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2-pirazin-2-il-N-[4- (trifluorometil) bencil]pirimidina-5-carboxamida N- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2, 2’-bipirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2, 2’-bipirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[4- (trifluorometil) bencil]-2, 2’-bipirimidina-5-carboxamida; N- (2-clorobencil) -4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1- (4-bromofenil) etil]-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N- (difenilmetil) -4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- (1-fenilciclohexil) -2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N- (bifenil-4-ilmetil) -4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -N-[4- (trifluorometil) bencil]pirimidina-5-carboxamida; N- (bifenil-4-ilmetil) -4-hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -N-[4- (trifluorometoxi) bencil]pirimidina-5-carboxamida; N-[2- (4-fluorofenil) etil]-4-hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -N-[4- (trifluorometil) fenil]pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -N-[ (1S) -1-fenilpropil]pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -N-[ (1R) -1-fenilpropil]pirimidina-5-carboxamida; N- (2, 4-diclorobencil) -4-Hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (difenilmetil) -4-hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (terc-butil) -4-hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida 4-Hidroxi-2- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) -N-[ (1S) -1-fenilpropil]pirimidina-5-carboxamida;

N- (bifenil-3-ilmetil) -4-hidroxi-2- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2- (1, 3-tiazol-4-il) pirimidina-5-carboxamida; 2- ( (3, 5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) -4-hidroxi--N-[4- (trifluorometoxi) bencil]pirimidina-5-carboxamida; N- (difenilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirrol-2-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (difenilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N- (1-metil-1-feniletil) -2- (1-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1-fenilpropil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (bifenil-4-ilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-[4- (trifluorometoxi) bencil]pirimidina-5-carboxamida; N- (2, 4-dichlorobencil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (difenilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (bifenil-3-ilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-[4- (trifluorometil) bencil]pirimidina-5-carboxamida; N- (1, 3-benzotiazol-2-ilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N- (1-naftilmetil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[fenil (piridin-4-il) metil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1-feniletil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R) -1-feniletil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (2’-clorobifenil-4-il) metil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (4’-flurobifenil-4-il) metil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (5-cloropirazin-2-il) metil]-4-hidroxi-2- (1H pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[3, 5-bis (trifluorometil) bencil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[[ (5-metilpirazin-2-il) metil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (1, 2-difeniletil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[2-fluoro-4- (trifluorometil) bencil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (ciclopropilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[1- (4-fluorofenil) etil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1- (4-fluorofenil) etil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1R) -1- (4-fluorofenil) etil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[1- (4-fluorofenil) -1-metiletil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-{1-metil-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]etil}-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-carboxamida, N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; Trifluoroacetato de N’-etil-4-hidroxi-N’-fenil-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carbohidrazida; 4-hidroxi-N- (4-metilbenzil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R) -1- (4-metilfenil) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (4-metilfenil) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida;

trifluoroacetato de 4-hidroxi-N-piperidin-1-il-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 5- ( (Piperidin-1-ilcarbonil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-ol; N- (4-terc-butilciclohexil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[ (4R) -3-oxoisoxazolidin-4-il]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1R) -1-ciclohexiletil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1-ciclohexiletil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; trifluoroacetato de 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N- (1-piridin-4-iletil) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi--N- (1-fenilciclopropil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; trifluoroacetato de 4-hidroxi-N’, N’-difenil-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carbohidrazida; N-[1- (3, 4-difluorofenil) -1-metiletil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-{ (1R) -1-[ (3S, 5S, 7S) -1-adamantil]etil}-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1- (4-bromofenil) etil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-{[4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-5-il]carbonil}glicina; 4-hidroxi-N-[ (6-fenilpiridin-3-il) metil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-{[6- (2-fluorofenil) piridin-3-il]metil}-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; trifluoroacetato de N-{[6- (3-fluorofenil) piridin-3-il]metil}-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-{[6- (4-fluorofenil) piridin-3-il]metil}-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-{[5- (4-fluorofenil) pirazin-2-il]metil}-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (6-cianopiridin-3-il) metil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; ácido 1- ( (4-Hidroxi-5-{[ (1-metil-1-feniletil) amino]carbonil}pirimidina-2-il) -1H-pirazol-4-carboxílico ; N-[1- (4-bromofenil) -1-metiletil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N- (4-fenoxibencil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N- (1-fenilciclohexl) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (4-benzoilbencil) -4-hidroxi-2- (11H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[bis (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[4- (4-metilfenoxi) bencil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (1-etil-1-fenilpropil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[4- (4-fluorofenoxi) bencil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[4- (2-metilfenoxi) bencil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil) -4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-9H-fluoren-9-il-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-[ ({[4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-5-il]carbonil}amino) metil]benzoato de metilo; N-[ (6-cianopiridin-3-il) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1- (4-cianofenil) etil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (6-metilpiridin-3-il) metil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N-[ (2, 4-Dimetoxifenil) (6-metilpiridin-2-il) metil]-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (4-metoxifenil) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; clorhidrato de 4-hidroxi--N-[1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-[1- (piridin-2-il) etil]pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R, 2S) -2-hidroxi-1, 2-difeniletil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (naftalen-2-il) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -2-hidroxi-1-feniletil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R) -2-hidroxi-1-feniletil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; ácido (2R) - ({[4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-5-il]carbonil}amino) (fenil) etanoico; trifluoroacetato de 4-hidroxi-N-[fenil (piridin-2-il) metil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (3-metoxifenil) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R, 2R) -2-hidroxi-1, 2-difeniletil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R) -2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (4-fenoxifenil) etil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-{[5- (trifluorometil) piridin-2-il]metil}pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N- (2-metil-1-fenilpropil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) etil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (4-metil-1H-pirazol-1-il) -N-[ (1S) -1-fenilpropil]pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (4-metoxifenil) etil]-2- (4-metil-1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-ciclohexil-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; trifluoroacetato de 4-hidroxi-N-[fenil (piridin-2-il) metil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (4-fenoxifenil) etil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R, 2S) -2-hidroxi-1, 2-difeniletil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1R, 2R) -2-hidroxi-1, 2-difeniletil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (1S) -1- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) etil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-{ (1S) -1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]etil}pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-{ (1S) -1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]etil}pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) -N-{1-[6- (tnfluorometil) piridin-3-il]etil}pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi--N-{fenil[6- (trifluorometil) piridin-3-il]metil}-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi--N-{ (S) -fenil[6- (trifluorometil) piridin-3-il]metil}-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-{ (R) -fenil[6- (trifluorometil) piridin-3-il]metil}-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (S) - (4-metoxifenil) (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (R) - (4-metoxifenil) (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi--N-[ (4-metoxifenil) (6-metilpiridin-3-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (S) - (4-metoxifenil) (6-metilpiridin-3-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (S) - (4-metoxifenil) (6-metilpiridin-3-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (3-cianofenil) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) - (3-cianofenil) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) - (3-cianofenil) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (2, 4-dimetoxifenil) (6-metilpiridin-2-il) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) - (2, 4-dimetoxifenil) (6-metilpiridin-2-il) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) - (2, 4-dimetoxifenil) (6-metilpiridin-2-il) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (4-cianofenil) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) - (4-cianofenil) (4-metooxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pyrimidina-5-carboxamida; N-[ (R) - (4-cianofenil) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi--N-{ (4-metoxifenil) [4- (trifluorometoxi) fenil]metil}-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-{ (S) - (4-metoxifenil) [4- (trifluorometoxi) fenil]metil}-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-{ (R) - (4-metoxifenil) [4- (trifluorometoxi) fenil]metil}-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (4-cianofenil) (2, 4-dimetoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) - (4-cianofenil) (2, 4-dimetoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) - (4-cianofenil) (2, 4-dimetoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (4-hidroxifenil) (4-metoxifenil) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (S) - (4-hidroxifenil) (4-metoxifenil) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (R) - (4-hidroxifenil) (4-metoxifenil) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[1- (4-cianofenil) -3-metilbutil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) -1- (4-cianofenil) -3-metilbutil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) -1- (4-cianofenil) -3-metilbutil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[1- (4-cianofenil) -2- (4-metoxifenil) etil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) -1- (4-cianofenil) -2- (4-metoxifenil) etil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) -1- (4-cianofenil) -2- (4-metoxifenil) etil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (4-cianofenil) (ciclohexil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) - (4-cianofenil) (ciclohexil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) - (4-cianofenil) (ciclohexil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (S) -2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (R) -2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[1- (bifenil-4-il) butil]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (pirazin-2-il) metil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; trifluoroacetato de 4-hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (6-metoxipiridin-3-il) metil]-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-{ (4-metoxifenil) [4- (metilsulfanil) fenil]metil}-2- (IH-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (6-chloropiridin-3-il) (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (6-metoxipiridin-3-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (quinolin-2-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (4-metoxifenil) (6-metoxiquinolin-2-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[1, 3-benzothiazol-2-il (4-metoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[bis (2, 4-dimetoxifenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[bis (4-metoxi-2-metilfenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (2, 4-dimetoxifenil) (4-fluorofenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-[ (2, 6-dimetoxipiridin-3-il) (4-fluorofenil) metil]-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-{ (4-metoxifenil) [4- (metilsulfanil) fenil]metil}-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; N-{ (4-chlorofenil) [4- (1-hidroxietil) fenil]metil}-4-hidroxi-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N- ( (1R) -2-oxo-1-fenil-2-{[ (1R) -1-feniletil]amino}etil) -2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[[4- (metoximetil) fenil] (4-metoxifenil) metil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[[ (S) -4- (metoximetil) fenil] (4-metoxifenil) metil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[[ (S) -4- (metoximetil) fenil] (4-metoxifenil) metil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-Hidroxi-N-[[ (R) -4- (metoximetil) fenil] (4-metoxifenil) metil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; N-{bis[4- (metoximetil) fenil]metil}-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-[ (1S) -1- (4-isoquinolin-5-ilfenil) etil]-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; Trifluoroacetato de N-{ (1S}-1-[4- (6-fluoropiridin-3-il) fenil]etil}-4-hidroxi-2-piridazin-3-ilpirimidina-5-carboxamida; trifluoroacetato de 4-hidroxi-2-piridazin-3-il-N-[ (1S) -1- (4-piridin-3-ilfenil) etil]pirimidina-5-carboxamida; N-{[4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-5-il]carbonil}-2-metilalanina; N-[1- (2.3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-metil-1-oxopropan-2-il]-4-hidroxi-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxamida 4-hidroxi-N-[ (S) - (4-metoxifenilo) (6-metoxipiridin-3-il) metil]-2- (piridazin-3-il) pirimidina-5-carboxamida; 4-hidroxi-N-