Síntesis y uso de agentes antibacterianos heterocíclicos.

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula**

y sus sales,

solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables,

en la que: T1 es H, y T2 es etilo o isopropilo,

en la que dicho etilo o isopropilo está sustituido con -OH o NH2;

X es C(O); Y es C(O) o CH2;

E es C, CH, o N; **Fórmula**

es un anillo de seis miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclenilo y heterociclilo;

A se selecciona del grupo que consiste en etinilo, fenilo, fenilmetilo, piperidina, piperazina, bromo y cloro, en la que dicho etinilo, fenilo, fenilmetilo, piperidina, y piperazina pueden estar no sustituidos o sustituidos con un fenilo adicional o un etinilo adicional; en la que dicho fenilo adicional puede estar no sustituido o sustituido con otro fenilo o etinilo, y también en la que dicho otro fenilo puede estar no sustituido o sustituido con aún otro fenilo;

y en la que dicho etinilo adicional está sustituido con otro fenilo, en la que dicho otro fenilo puede estar no sustituido o sustituido con aún otro fenilo;

o A es **Fórmula**

R2 es hidrógeno.

Síntesis y uso de agentes antibacterianos heterocíclicos.

Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a heterociclos que pueden inhibir la UDP-3-O- (R-3-hidroximiristoil) -N5 acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) y, como resultado, tienen actividad antimicrobiana.

Antecedentes de la invención El lípido A es el anclaje hidrofóbico de los lipopolisacáricos (LPS) y constituye el principal componente lipídico de la monocapa externa de la membrana externa de las bacterias gram-negativas. El lípido A es necesario para el crecimiento bacteriano, y la inhibición de su biosíntesis resulta letal para las bacterias. Además, el bloqueo de la biosíntesis del lípido A aumenta la sensibilidad de las bacterias frente a otros antibióticos.

Una de las enzimas clave en la biosíntesis del lípido A bacteriano es LpxC. La LpxC cataliza la eliminación del grupo N-acetilo de la UDP-3-O- (R-3-hidroximiristoil) -N-acetilglucosamina. En las bacterias gram-negativas, la enzima LpxC es fundamental para la biosíntesis del lípido A, y está notablemente ausente de los genomas de mamíferos. Puesto que la LpxC es fundamental para la biosíntesis del lípido A y la inhibición de la biosíntesis del

lípido A resulta letal para las bacterias, los inhibidores de LpxC presentan utilidad como antibióticos. Además, la ausencia de la LpxC de los genomas de mamíferos reduce la toxicidad potencial de los inhibidores de LpxC en mamíferos. Por consiguiente, la LpxC es una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos antibacterianos.

La patente de EEUU 5.925.659 enseña que ciertos compuestos de hidroxamato heterocíclicos, en particular compuestos de oxazolina, tienen la capacidad de inhibir la LpxC.

El documento WO2004/00744 se refiere a derivados de N-hidroxiamida que tienen actividad inhibidora de LpxC y, por tanto, poseen actividad antibacteriana.

El documento WO2004/062601 también se refiere a inhibidores de molécula pequeña de LpxC.

El documento WO2007/064732 se refiere a derivados de N-hidroxiamida que tienen actividad inhibidora de LpxC y, por tanto, poseen actividad antibacteriana.

El documento WO2008/027466 también se refiere a inhibidores de molécula pequeña de LpxC.

El documento JP-A-2002088046 (Japan Science and Tech Corp.) divulga:

El documento WO-A-9941276 (Molecumetics Limited) divulga:

como mimético de lámina-!, y un inhibidor de proteasas (de las metaloproteinasas leucina aminopeptidasa M y

termolisina) .

El documento WO-A-9941246 (Du Pont Pharmaceuticals Company) divulga derivados de sulfonamida cíclicos como inhibidores de metaloproteinasas.

En la técnica son necesarios inhibidores de molécula pequeña de la LpxC como agentes antibacterianos potenciales.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) :

Fórmula (I) y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables,

en la que: T1 es H, y T2 es etilo o isopropilo, en la que dicho etilo o isopropilo está sustituido con -OH o NH2; X es C (O) ; Y es C (O) o CH2; E es C, CH, o N;

es un anillo de seis miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclenilo y heterociclilo;

A se selecciona del grupo que consiste en etinilo, fenilo, fenilmetilo, piperidina, piperazina, bromo y cloro, en la que dicho etinilo, fenilo, fenilmetilo, piperidina, y piperazina pueden estar no sustituidos o sustituidos con un fenilo adicional o un etinilo adicional; en la que dicho fenilo adicional puede estar no sustituido o sustituido con otro fenilo o etinilo, y también en la que dicho otro fenilo puede estar no sustituido o sustituido con aún otro fenilo; y en la que dicho etinilo adicional está sustituido con otro fenilo, en la que dicho otro fenilo puede estar no sustituido o sustituido con aún otro fenilo;

o A es

R2 es hidrógeno.

En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de LpxC, procedimientos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y describe procedimientos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con LpxC, utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.

En otro aspecto, se describe un procedimiento para tratar infecciones microbianas.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) , un agente terapéutico adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor de LpxC, y un vehículo farmacéutico.

Descripción detallada de la invención En varias de sus realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son una nueva clase de inhibidores de LpxC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y describe procedimientos de tratamiento, prevención o mejora de infecciones microbianas.

del grupo que consiste en halógeno, -OH, O-arilo, O-cicloalquenilo, -O-cicloalquilo, -O-heteroarilo, -Oheterociclenilo, -O-heterociclilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-aralquilo, -O-aralquenilo, -Ocicloalquenilalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -SH, S-arilo, S-cicloalquenilo, -S-cicloalquilo, -S-heteroarilo, -Sheterociclenilo, -S-heterociclilo, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-aralquilo, -S-aralquenilo, -Scicloalquenilalquilo, y -S-cicloalquilalquilo, -NH2, -NH-arilo, -NH-cicloalquenilo, -NH-cicloalquilo, -NH-heteroarilo, NH-heterociclenilo, -NH-heterociclilo, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-aralquilo, -NH-aralquenilo, NH-ciclenilalquilo, -NH-cicloalquilalquilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, en los que cada uno de dichos O-arilo, O-cicloalquenilo, -O-cicloalquilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclenilo, -O-heterociclilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-aralquilo, -O-aralquenilo, -Ocicloalquenilalquilo, -O-cicloalquilalquilo, S-arilo, S-cicloalquenilo, -S-cicloalquilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclenilo, -S-heterociclilo, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-aralquilo, -S-aralquenilo, -S-cicloalquenilalquilo, -Scicloalquilalquilo, -NH-arilo, -NH-cicloalquenilo, -NH-cicloalquilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterociclenilo, -NHheterociclilo, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-aralquilo, -NH-aralquenilo, -NH-cicloalquenilalquilo, NH-cicloalquilalquilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, O-arilo, O-cicloalquenilo, -O-cicloalquilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclenilo, -Oheterociclilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-aralquilo, -O-aralquenilo, -O-cicloalquenilalquilo, -Ocicloalquilalquilo, -SH, S-arilo, S-cicloalquenilo, -S-cicloalquilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclenilo, -S-heterociclilo, S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-aralquilo, -S-aralquenilo, -S-cicloalquenilalquilo, -S-cicloalquilalquilo, -NHarilo, -NH-cicloalquenilo, -NH-cicloalquilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterociclenilo, -NH-heterociclilo, -NH-alquilo, -NHalquenilo, -NH-alquinilo, -NH-aralquilo, -NH-aralquenilo, -NH-cicloalquenilalquilo, -NH-cicloalquilalquilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo;

R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo, en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo puede estar no sustituido o sustituido con hasta tres restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, -OH, O-arilo, O-cicloalquenilo, -O-cicloalquilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclenilo, -O-heterociclilo, -O-alquilo, -Oalquenilo, -O-alquinilo, -O-aralquilo, -O-aralquenilo, -O-cicloalquenilalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -SH, S-arilo, Scicloalquenilo, -S-cicloalquilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclenilo, -S-heterociclilo, -S-alquilo, -S-alquenilo, -Salquinilo, -S-aralquilo, -S-aralquenilo, -S-cicloalquenilalquilo, -S-cicloalquilalquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que: T1 es H, y T2 es etilo o isopropilo, en la que dicho etilo o isopropilo está sustituido con -OH o NH2; X es C (O) ; Y es C (O) o CH2; E es C, CH, o N;

es un anillo de seis miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, 10 heterociclenilo y heterociclilo;

A se selecciona del grupo que consiste en etinilo, fenilo, fenilmetilo, piperidina, piperazina, bromo y cloro, en la que dicho etinilo, fenilo, fenilmetilo, piperidina, y piperazina pueden estar no sustituidos o sustituidos con un fenilo adicional o un etinilo adicional; en la que dicho fenilo adicional puede estar no sustituido o sustituido con otro fenilo o etinilo, y también en la que dicho otro fenilo puede estar no sustituido o sustituido con aún otro fenilo; y en la que dicho etinilo adicional está sustituido con otro fenilo, en la que dicho otro fenilo puede estar no sustituido o sustituido con aún otro fenilo;

o A es R2 es hidrógeno. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

es arilo o heterociclilo.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho arilo es fenilo o dicho heterociclilo es piperazina.

4. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que A es alquinilo de dos a quince átomos de carbono sustituido 5 con fenilo, en el que dicho fenilo puede estar no sustituido o sustituido además con un fenilo adicional.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que dicho alquinilo es etinilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que dicho etinilo está sustituido con fenilo, que está meta- o parasustituido con dicho fenilo adicional.

7. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que A es fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 10 alquinilo de dos a quince átomos de carbono, en el que dicho alquinilo está sustituido con fenilo; o A es fenilo, sustituido con fenilo preferiblemente en la posición para; o A es piperidinilo, sustituido con fenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que dicho alquinilo es etinilo.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que dicho piperidinilo está para-sustituido con fenilo sustituido con fenilo; o en el que dicho piperidinilo está para-sustituido con fenilo, en el que dicho fenilo está para-sustituido con un fenilo adicional; o en el que dicho fenilo que sustituye a dicho piperidinilo está sustituido con alquinilo de dos a quince átomos de carbono, en el que dicho alquinilo está sustituido con fenilo; o en el que dicho piperidinilo está parasustituido con fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con etinilo, que está sustituido con fenilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

y

o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma purificada.

4.

12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, y al menos un agente, un fármaco, un medicamento, un anticuerpo y/o un inhibidor adicional, para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la UDP-3-O- (R-3-hidroximiristoil) -Nacetilglucosamina desacetilasa (LpxC) , o un agente antibacteriano.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, para su uso en un tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

15. El compuesto para su uso de la reivindicación 14, para el tratamiento de una infección microbiana.

16. El compuesto para su uso de la reivindicación 15, en el que dicha infección microbiana es una infección bacteriana o fúngica.

17. El compuesto para su uso de la reivindicación 16, en el que dicha infección bacteriana es una infección por organismos gram-negativos o una infección por organismos gram-positivos.

18. El compuesto para su uso de la reivindicación 15, en el que dicha infección microbiana está provocada por al menos un organismo seleccionado del grupo que consiste en Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter hydrophila, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes xylosoxidans, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bartonella henselae, Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella canis, Burkholderia cepacia, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Coxiella burnetli, Edwarsiella tarda, Ehrlichia chafeenis, Eikenella corrondens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Flavobacterium meningosepticum, Francisella tularensis, Fusobacterium spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella rhinoscleromatis, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella corporis, Prevotella endodontalis, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Prevotella oralis, Proteus mirabilis, Proteus myxofaciens, Proteus penner, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuarfii, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Ricketsia prowozekii, Salmonella enterica, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio alginolyticus, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vuluificus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, y Yersinia pseudotuberculosis.

19. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18.