Sal de (S)-pantoprazol y sus hidratos.

Hidratos de (-)-pantoprazol-magnesio -[(S)-pantoprazol-magnesio].

Sal de (S) -pantoprazol y sus hidratos.

Objeto de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales del compuesto activo (S) -pantoprazol. Las nuevas sales pueden utilizarse en la industria farmacéutica para preparación de medicamentos.

Antecedentes de la invención Debido a su acción inhibidora de las H+/K+-ATPasas, los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, tales como los conocidos, por ejemplo, por EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 y EP-A-0268956 tienen una importancia considerable en la terapia de los trastornos asociados con una secreción incrementada de ácido gástrico.

Ejemplos de compuestos activos de este grupo que están disponibles comercialmente o se encuentran en desarrollo clínico son 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol) , (S) -5metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: esomeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol) , 2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) , 2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol) y 5-metoxi-2- ( (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilmetil) sulfinil) -1Himidazo[4, 5-b]piridina (INN: tenatoprazol) .

Los derivados de sulfinilo arriba mencionados que, debido a su mecanismo de acción, son conocidos también como inhibidores de las bombas de protones o, de modo abreviado, como PPI, son compuestos quirales.

Descripción de la técnica afín Por primera vez, la solicitud de patente internacional WO92/08716 describe un proceso químico que permite la separación de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles en sus antípodas ópticos. Los compuestos que se mencionan como preparados de manera ilustrativa incluyen, entre otros, los compuestos (+) -y (-) -5-difluorometoxi-2[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol [= (+) - y (-) -pantoprazol]. La solicitud de patente internacional WO92/08716 menciona que los antípodas ópticos de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, es decir los enantiómeros (+) y (-) o los enantiómeros (R) y (S) , son útiles como compuestos activos en medicamentos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. En cuanto al modo de aplicación y la dosificación de los compuestos activos, se hace referencia, entre otras, a la Patente Europea 166 287.

Las solicitudes de patente internacional WO94/24867 y WO94/25028 reivindican el uso de los compuestos (-) - y (+) pantoprazol para el tratamiento de trastornos gástricos en humanos. Se dice que cada estereoisómero presenta ventajas médicas comparado con el otro estereoisómero respectivo. Las descripciones mencionan también cierto número de posibles sales diferentes de los estereoisómeros, haciéndose referencia particular a la sal de sodio.

En la solicitud de patente internacional WO94/27988 se dan a conocer ciertas sales de (+) - y (-) -omeprazol y métodos para su preparación.

La solicitud de patente internacional WO97/41114 describe cierto proceso para preparación de sales de magnesio de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles. Lo que se describe de manera ilustrativa es, entre otras cosas, la preparación de la sal de magnesio de pantoprazol racémico. Según los datos analíticos proporcionados, la sal que se prepara es pantoprazol-magnesio racémico en forma anhidra.

La solicitud de patente internacional WO00/10995 describe el dihidrato de la sal de magnesio de pantroprazol racémico.

Una propiedad común de todos los PPI mencionados anteriormente es su sensibilidad a los ácidos (finalmente esencial para su eficacia) que se hace evidente en su tendencia acusada a descomponerse en un ambiente neutro y en particular en un ambiente ácido, dando lugar a productos de descomposición fuertemente coloreados. En el pasado, no han faltado esfuerzos considerables, a pesar de la sensibilidad de los PPI a los ácidos, para obtener formas estables y almacenables de dosificación oral que comprendan estos PPI. Tales formas estables y almacenables de dosificación oral (por ejemplo tabletas o cápsulas) pueden obtenerse actualmente. Sin embargo, la preparación de estas formas orales de dosificación es relativamente complicada, y con respecto al empaquetamiento, deben tomarse asimismo ciertas precauciones complicadas a fin de que las formas de dosificación sean suficientemente estables durante el almacenamiento incluso en condiciones de almacenamiento extremas (por ejemplo en regiones tropicales con temperaturas elevadas y alta humedad atmosférica) . Adicionalmente, en el pasado no han faltado tampoco esfuerzos para adaptar la liberación del PPI en el cuerpo humano de la mejor manera posible para los requerimientos respectivos.

Descripción de la invención Se ha encontrado ahora que la sal de sodio de (-) - o (S) -pantoprazol, que es particularmente preferida en la solicitud de patente internacional WO94/24867, no da lugar a una forma de almacenamiento estable. Durante diversos intentos para obtener una forma estable de dosificación oral para (-) -pantoprazol, se ha encontrado ahora que la sal de magnesio, en particular en forma hidratada, tiene propiedades de estabilidad muy sorprendentes, lo que hace de ella un candidato particularmente adecuado para uso en formas de dosificación sólidas u orales. Comparada con la sal de sodio de (-) -pantoprazol, la sal de magnesio tiene propiedades de estabilidad considerablemente mejoradas. Así, por ejemplo, el (-) -pantoprazol-magnesio dihidratado es, a 70ºC, completamente estable durante una semana y no sufre virtualmente descoloración o descomposición alguna, mientras que durante el mismo periodo de tiempo y en condiciones idénticas, el color del hidrato de (-) -pantoprazol-sodio cambia a pardo, con formación de cantidades considerables de productos de descomposición.

Adicionalmente, el (-) -pantoprazol-magnesio hidratado, que es el objeto preferido de la invención, es una sal no higroscópica que tiene un contenido definido de agua de aproximadamente 4, 4%, que corresponden al del dihidrato, mientras que el (-) -pantoprazol-sodio absorbe agua dependiendo de las condiciones de secado y la humedad atmosférica, y, correspondientemente, su contenido de agua varía desde 2 a 12%. Esta absorción de gua es reversible, por lo que es difícil ajustar un contenido de agua exacto. Sorprendentemente, no sólo el (-) -pantoprazolsodio, sino que también el (-) -pantoprazol-calcio exhibe estas propiedades de estabilidad deficientes. El contenido de agua del (-) -pantoprazol-calcio varía desde 4 a 8% dependiendo de las condiciones de secado y la humedad atmosférica.

Comparado con el pantoprazol-magnesio dihidratado racémico, el (-) -pantoprazol-magnesio dihidratado tiene, sorprendentemente, mejor humectabilidad, una velocidad de disolución considerablemente mayor a pH 7-7, 4 y, a pH 10, una solubilidad aproximadamente 10 veces mayor.

Según lo anterior, la invención proporciona en un primer aspecto la sal de magnesio de (-) -pantoprazol [= (S) pantoprazol]. Preferiblemente, la invención proporciona los hidratos de la sal de magnesio de (-) -pantoprazol [= (S) pantoprazol], es decir los hidratos del compuesto magnesio (-) -bis{[5- (difluorometoxi) ]-2-[ (3, 4-dimetoxi-2piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazolida}. En este contexto, se pone un énfasis particular en hidratos, que - después del secado a presión reducida a 50ºC - tienen un contenido de agua de 4, 0 a 6, 7%, en particular desde 4, 0 a 5, 5%. Se da preferencia particular a la forma hidratada que tiene un contenido de agua de aproximadamente 4, 0 a 5, 0%, en particular de 4, 2 a 4, 6%, que corresponde a un dihidrato.

El (-) -pantoprazol-magnesio y sus hidratos pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de todos los trastornos que pueden tratarse o prevenirse utilizando PPI. En particular, (-) -pantoprazol-magnesio y sus hidratos pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos gástricos. En este contexto, debería hacerse mención particular a la estabilidad relativamente alta del (-) -pantoprazol-magnesio en forma de su dihidrato. Durante el almacenamiento en condiciones atmosféricas, la suma de sub-productos en el (-) -pantoprazol-magnesio dihidratado se mantiene virtualmente constante, mientras que en el caso de (-) -pantoprazol-sodio en condiciones idénticas (almacenamiento a 60-70ºC) la pureza (según HPLC) disminuye desde 99, 5 a 96-97%. Esta estabilidad relativamente alta al almacenamiento hace que el (-) -pantoprazol-magnesio dihidratado sea particularmente adecuado para uso en medicamentos.

Los hidratos de (-) -pantoprazol-magnesio se preparan de manera conocida per se por reacción de (-) -pantoprazol... [Seguir leyendo]