Procedimiento de obtención de olopatadina e intermedios.

Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (II)**Fórmula**

donde

Y es

OR1,

donde R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo, o heterociclo; o

NR2R3, donde R2 y R3, independientemente entre sí, son alquilo C1-C7, arilo, o bien R2 y R3 junto con el átomode nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 3 a 7 miembros,

sus solvatos o sales,

que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III)**Fórmula**

donde Y tiene el significado anteriormente mencionado,

con un reactivo de Wittig seleccionado del grupo formado por un haluro de (3-dimetilaminopropil)trifenilfosfonio ysus sales, bajo condiciones de reacción de Wittig, en presencia de una base en un medio de reacción quecomprende un disolvente orgánico, para obtener un compuesto de fórmula general (II); y

b) si se desea, convertir el compuesto de fórmula general (II) en un solvato o en una sal del mismo.

Procedimiento de obtención de olopatadina e intermedios

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de ésteres y amidas de Olopatadina útiles para la producción de Olopatadina y sus sales. La invención también se refiere a unos intermedios útiles para producir Olopatadina y sus sales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La Olopatadina clorhidrato [clorhidrato del ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropiliden) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2acético], de fórmula

O5

10 11

H

COOH

CH3

N

H3C HCl 15 es un antagonista selectivo de los receptores H1 de la histamina que se utiliza en el tratamiento de síntomas oculares propios de la conjuntivitis alérgica estacional. También se utiliza en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica y de la urticaria así como en el tratamiento de eczema y dermatitis. La Olopatadina clorhidrato puede ser administrada en una forma farmacéutica de administración sólida oral o como una solución oftálmica. 20 La Olopatadina y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en las patentes EP 214779, US 4871865, EP 235796 y US 5116863. La patente EP 214779 describe dos procedimientos generales para la producción de Olopatadina, uno de ellos implica una reacción de Wittig y el otro una reacción de Grignard seguida de una etapa de deshidratación. 25 La patente US 5116863 describe la producción de Olopatadina clorhidrato por varios procesos diferentes, dos de los cuales incluyen una reacción de Grignard para introducir la cadena lateral en posición 11 y un tercero (denominado “Process C” en dicha patente) en el que dicha cadena lateral se introduce en posición 11 mediante una reacción de Wittig. En una realización concreta (Ejemplo 9) , la reacción de Wittig se realiza sobre el sustrato ácido 6, 11-dihidro30 11-oxodibenz[b, e]oxepin-2-acético (3) , también conocido como Isoxepac, que se hace reaccionar con hidrobromuro de (3-dimetilaminopropil) -trifenilfosfonio bromuro, en presencia de n-butil litio dando lugar a una mezcla Z/E de Olopatadina junto con sales de fósforo que, después de purificar mediante la transformación en el éster metílico de la Olopatadina (2) y posterior hidrólisis, proporciona Olopatadina clorhidrato (1) , tal como se muestra en el Esquema de Reacción 1. 35 Esquema de Reacción 1

O

O (Ph) 3P+ (CH2) 3N (Me) 2Br-HBr

COOH +

COOH

O (3) N

Purificación O O

COOH

COOMe

(1) N

(2)

HCl N

En el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 1 se utiliza el reactivo de Wittig [ (Ph) 3P+ (CH2) 3N (Me) 2Br-HBr] en un exceso de hasta 5 equivalentes por equivalente de Isoxepac (3) , se emplea un reactivo peligroso (n-butil litio) , el proceso es muy largo e incluye numerosas extracciones, cambios de pH, además de una esterificación y

posterior saponificación por lo que el procedimiento tiene muy bajos rendimientos y es poco económico. No se describe la proporción de isómeros Z/E obtenida en dicho procedimiento. Ohshima E., et al., en J. Med. Chem., 1992, 35:2074-2084 (inventores designados en US 5116863) describen varios métodos para sintetizar Olopatadina clorhidrato y otros compuestos de estructura similar mediante reacciones de Grignard, en unos casos, y mediante reacciones de Wittig en otros casos, para introducir la cadena lateral (3dimetilaminopropiliden) . Siguiendo el esquema sintético mostrado en el Esquema de Reacción 1, parten de compuestos de tipo (3) con el ácido carboxílico libre y utilizan (i) como base, n-butil litio, en una proporción respecto al compuesto de tipo (3) de 7, 5 equivalentes de base/equivalente de compuesto de tipo (3) y (ii) como reactivo de Wittig, hidrobromuro de (3-dimetilaminopropil) -trifenilfosfonio bromuro, en una proporción respecto al compuesto de tipo (3) de 4, 9 equivalentes de reactivo de Wittig/equivalente de compuesto de tipo (3) . Para poder aislar mejor los productos, una vez realizada la reacción de Wittig, esterifican posteriormente el ácido; de esa manera, y tras una purificación mediante cromatografía de columna, la proporción de isómeros Z/E obtenida es de 2:1. En dicho artículo, los autores (página 2077) reconocen que cuando intentan realizar esa misma reacción de Wittig partiendo de un compuesto de tipo (3) que presenta un grupo éster en lugar de un ácido carboxílico, la reacción no tiene lugar y se recupera el material de partida sin reaccionar. Este procedimiento presenta numerosos inconvenientes ya que necesita grandes cantidades tanto del reactivo de Wittig como de la base, n-butil litio (reactivo peligroso, tal como ya se ha mencionado) , necesita esterificar, purificar por columna, saponificar y volver a purificar, con lo que el procedimiento global no resulta eficiente.

La solicitud WO 2006/010459 describe la obtención de Olopatadina clorhidrato mediante un procedimiento en el que también se realiza una reacción de Wittig pero, esta vez, sobre un sustrato abierto con ciclación final para formar la oxepina mediante catalizador de Pd tal y como se puede ver en el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 2 HO

O O

COOR H

COOH

N N

(I) N HCl

[R es un grupo protector de ácido, especialmente alquilo C1-C4]

El procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 2 presenta numerosas desventajas: elevado número de pasos de síntesis, la utilización de catalizadores de paladio que encarecen mucho el proceso, la proporción de isómeros Z/E obtenida es de solo 2, 5:1 a favor del isómero Z, y, por último, la necesidad de utilizar resinas de intercambio iónico y columnas cromatográficas, junto con la utilización de reactivos peligrosos tales como hidruro de aluminio y litio, n-butil litio o reactivo de Jones, hacen inviable el procedimiento a escala industrial.

La solicitud US2007/0232814 describe la obtención de Olopatadina clorhidrato mediante un procedimiento que incluye una reacción de Wittig entre Isoxepac (3) y el reactivo de Wittig correspondiente [haluros de (3dimetilaminopropil) -trifenilfosfonio o sus sales], utilizando como base hidruro sódico (NaH) , con lo que se obtiene Olopatadina base que, tras posterior formación de una sal de adición (esencial para la producción y aislamiento del producto de interés) y purificación, rinde Olopatadina clorhidrato (1) , tal como se muestra en el Esquema de Reacción 3.

Esquema de Reacción 3

- X+

CH3

O

O

O

Ph3P N

HX CH3

NaH

O H HCOOH

COOH 3) destilación azeotrópica COOH

CH3

CH3 N

(3) N (1)

H3C 4) cristalización H3C HX [X = Cl]

En el procedimiento mostrado en el Esquema 3, las cantidades de reactivo de Wittig y de base utilizadas son muy elevadas ya que cuando se utiliza el reactivo de Wittig en forma de sal se usan 2, 7 equivalentes y 8, 1 equivalentes de base (NaH) , mientras que si se usa el reactivo de Wittig libre se usan 2, 7 equivalentes y 4, 0 equivalentes de base (NaH) . En esas condiciones, la reacción es muy larga (puede durar mas de un día) y la proporción de isómeros Z/E obtenida es de tan solo 2, 3:1, lo que redunda en un relativamente bajo rendimiento final y obliga a una purificación posterior. Este procedimiento es, además, lento y tedioso, por lo que resulta poco atractivo desde el punto de vista industrial.

Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar un procedimiento alternativo para la obtención de Olopatadina clorhidrato que supere la totalidad o parte de los problemas asociados con los procedimientos conocidos pertenecientes al estado de la técnica.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de Olopatadina y sus sales, que supere la totalidad o parte de los problemas existentes en las diferentes síntesis de Olopatadina y sus sales, en particular, de las síntesis que implican la realización de una reacción de Wittig, pertenecientes al estado de la técnica, mencionadas anteriormente.

La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que, sorprendentemente,

es posible obtener de forma eficiente el ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropiliden) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2acético (Olopatadina) y sus sales, mediante un procedimiento que comprende la realización de una reacción de Wittig entre un reactivo de Wittig seleccionado entre un haluro de (3-dimetilaminopropil) -trifenilfosfonio y sus sales, con un éster o con una amida del ácido 6, 11-dihidro-11-oxodibenz[b, e]oxepin-2-acético, en presencia... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (II)

5 H3C

(II)

donde

Y es

OR1, donde R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo, o heterociclo; o 10 NR2R3, donde R2 y R3, independientemente entre sí, son alquilo C1-C7, arilo, o bien R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, sus solvatos o sales, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III)

(III) donde Y tiene el significado anteriormente mencionado, con un reactivo de Wittig seleccionado del grupo formado por un haluro de (3-dimetilaminopropil) trifenilfosfonio y

sus sales, bajo condiciones de reacción de Wittig, en presencia de una base en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico, para obtener un compuesto de fórmula general (II) ; y

b) si se desea, convertir el compuesto de fórmula general (II) en un solvato o en una sal del mismo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho reactivo de Wittig es el bromuro de (3dimetilaminopropil) trifenilfosfonio o una sal del mismo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación entre dicho reactivo de Wittig y dicho compuesto de fórmula general (III) está comprendida entre 1 y 2 equivalentes de reactivo de Wittig por equivalente de 30 compuesto de fórmula general (III) .

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha base se selecciona del grupo que consiste en un hidruro metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, un amiduro con gran volumen estérico, y sus mezclas.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha base se selecciona del grupo formado por hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de calcio, etóxido sódico, etóxido potásico, tercbutóxido sódico, tercbutóxido potásico, bis (trimetilsilil) amiduro de sodio, bis (trimetilsilil) amiduro de potasio y sus mezclas.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que 40 consiste en un disolvente aromático, un disolvente halogenado, un éter, un disolvente polar aprótico, y sus mezclas.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en tolueno, xileno, cloruro de metileno, diisopropiléter, ditercbutiléter, tetrahidrofurano (THF) , metiltetrahidrofurano (Me-THF) , dioxano, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , y sus mezclas.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha reacción de Wittig se lleva a cabo utilizando como base un alcóxido metálico en un medio de reacción que comprende THF como disolvente.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho medio de reacción comprende, 50 además, un codisolvente orgánico polar aprótico.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho codisolvente orgánico polar aprótico se selecciona de entre dimetilacetamida (DMA) , dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , N-metilmorfolina (NMM) , y sus mezclas.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha base es hidruro sódico y dicho medio comprende un disolvente y un codisolvente orgánico polar aprótico.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha reacción de Wittig se lleva a cabo utilizando como base

un hidruro metálico en un medio de reacción que comprende THF como disolvente y DMA como codisolvente orgánico polar aprótico.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto obtenido de fórmula (II) se transforma en Olopatadina, de fórmula (I)

H3C

(I) sus solvatos o sales, mediante un procedimiento que comprende a) someter a hidrólisis un compuesto de fórmula general (II)

(II) donde

Y es OR1, donde R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo, o heterociclo; o NR2R3, donde R2 y R3, independientemente entre sí, son alquilo C1-C7, arilo, o bien R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 3 a 7 miembros,

y, si se desea, 30 b) convertir dicho compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

14. Un procedimiento para la obtención del éster isopropílico del ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropiliden) -6, 11dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético de fórmula (IIa)

CH3

(IIa)

y sus sales, que comprende 40

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) :

(III)

con alcohol isopropílico en un medio de reacción ácido que comprende, al menos, un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (IIIb)

(IIIb)

b) someter dicho compuesto de fórmula (IIIb) a una reacción de Wittig con un reactivo de Wittig seleccionado del grupo que consiste en un haluro de (3-dimetil-aminopropil) -trifenilfosfonio y sus sales, bajo condiciones de reacción de Wittig, en presencia de una base, en un medio que comprende un disolvente orgánico, para obtener dicho compuesto de fórmula (IIa) ; y, opcionalmente c) convertir el compuesto de fórmula (IIa) en una sal del mismo.

15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

a) el éster isopropílico del ácido (11Z) - (3-dimetilaminopropiliden) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético de fórmula (IIa)

(IIa) ; y

b) el éster bencílico del ácido (11Z) - (3-dimetilaminopropiliden) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético de fórmula (IIb) 30

(IIb)