Un éster de ácido 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6, 11-dihidrodibenz[b,

e]oxepin-2- acetato representado por la fórmula [I]:

****IMAGEN-01****

en donde, R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo se calienta en un disolvente, en la presencia de por lo menos un compuesto seleccionado de un anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C3 a C8, un haluro de ácido carboxílico C2 a C6, un haluro de ácido sulfúrico, y un haluro de fósforo, y un ácido, por lo cual se puede producir industrial y ventajosamente un ácido (Z) -11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético ácido representado por la fórmula [II]

****IMAGEN-02****

o una sal de adición de ácido del mismo.

Proceso para producir compuesto de dibenzoxepina.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un proceso para producir ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo, que es útil como un producto farmacéutico.

Técnica antecedente

El ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético es un compuesto representado por la fórmula [II]:

y este es un compuesto farmacéutico útil aplicado para las enfermedades alérgicas tales como rinitis polínica, rinitis alérgica, y urticaria (véase US-5116863).

La WO2008/099900 describe que el ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético se puede producir de forma eficiente al calentar un éster de ácido 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético en la presencia de un ácido en un disolvente.

Sin embargo, mediante el anterior proceso, la adhesión de cristales a las paredes del recipiente de un recipiente de reacción, en otras palabras, la formación de sarro, se produce durante la reacción, y por consiguiente, el progreso de la reacción es lento, y algunas veces se producen varios problemas tales como la generación de impurezas.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un proceso industrialmente ventajoso para producir ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo, que es útil como un producto farmacéutico.

En la WO2008/099900, un éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato utilizado como una materia prima se convierte en una sal de adición de ácido con un ácido en el sistema y se vuelve aceitosa en el sistema por la presencia de agua generada por la deshidratación, en otras palabras, mediante propilidenación en la posición 11. Esta sustancia aceitosa se adhiere a la pared del recipiente de un recipiente de reacción, y una conversión de un éster a un a un ácido carboxílico y una isomerización, que son las siguientes reacciones, progresan en la condición adherida, y así ocurre la formación de sarro. En la presente invención, el calentamiento de un éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato se realiza junto con un ácido, en la presencia de un anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C₃ a C₈, un haluro de ácido carboxílico C₂ a C₆, un haluro de ácido sulfúrico, o un haluro de fósforo, por lo cual se puede producir de forma eficiente un ácido (2)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo sin formación de sarro.

Más específicamente, la presente invención proporciona un proceso para producir ácido (2)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético (compuesto [II]) representado por la fórmula [II]:

o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende calentar un éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato (compuesto [I]) representado por la fórmula [I]:

en donde, R¹, R² y R³ cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente, en la presencia de un ácido y por lo menos un compuesto seleccionado de un anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C₃ a C₈, un haluro de ácido carboxílico C₂ a C₅, un haluro de ácido sulfúrico, y un haluro de fósforo.

En la fórmula [I], ejemplos de "un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4" representado por R¹, R² y R³ incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y sec-butilo, y se utiliza generalmente el compuesto [I] en donde R¹, R² y R³ son metilo.

Ejemplos de una sal de adición de ácido del compuesto [I] incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato. En adición, ejemplos de una sal de adición de ácido del compuesto [II] incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato.

Ejemplos del ácido utilizado en el proceso de producción de la presente invención incluye cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico, y es preferible el cloruro de hidrógeno. Aunque también es posible utilizar cloruro de hidrógeno en la forma de una solución de disolvente orgánico, es preferible utilizarlo en la forma de gas. Generalmente, es preferible agregar cloruro de hidrógeno gaseoso en el sistema de reacción.

La cantidad del ácido utilizado es normalmente 2 mol a 5 mol y preferiblemente 2.5 mol a 3.5 mol con base en 1 mol del compuesto [I], desde el punto de vista del índice de reacción y la supresión de la generación de isómero E e impurezas.

Ejemplos del anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C₃ a C₈ incluyen anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, un anhídrido de ácido mezclado de ácido fórmico y acético ácido, un anhídrido de ácido mezclado de acético ácido y ácido propiónico, anhídrido succínico, y anhídrido maleico, y es preferible el anhídrido acético. La cantidad del anhídrido de ácido carboxílico utilizada es normalmente 1 mol a 2 mol y preferiblemente 1 mol a 1.5 mol con base en 1 mol del compuesto [I], desde el punto de vista de la prevención de la formación de sarro y la eficiencia en la economía.

Ejemplos del haluro de ácido carboxílico C₂ a C₈ incluyen cloruros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo, cloruro de ácido propiónico, dicloruro de oxalilo, y cloruro de benzoilo; y bromuros de ácido carboxílico tales como bromuro de acetilo, bromuro de ácido propiónico, dibromuro de oxalilo, y bromuro de benzoilo, y un cloruro de ácido carboxílico, particularmente es preferible el cloruro de acetilo. La cantidad del haluro de ácido carboxílico utilizada es normalmente 1 mol a 2 mol y preferiblemente 1 mol a 1.5 mol con base en 1 mol del compuesto [I], desde el punto de vista de la prevención de formación de sarro y eficiencia en la economía.

En la presente invención, el haluro de ácido sulfúrico se refiere a un haluro que contiene un átomo de azufre, particularmente un cloruro ácido, y ejemplos específicos de estos incluyen cloruros de sulfonilo tales como cloruro de mesilo y cloruro de tosilo, y oxicloruros tales como cloruro de tionilo. El haluro de fósforo se refiere a un oxihaluro y haluro de fósforo, y ejemplos específicos de estos incluyen oxicloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. La cantidad del haluro de ácido sulfúrico del haluro de fósforo utilizado es normalmente 0.5 mol a 2 mol y preferiblemente 1 mol a 1.5 mol con base en 1 mol del compuesto [I], desde el punto de vista de la prevención de formación de sarro y la eficiencia en la economía.

Un ejemplo del proceso de producción de la presente invención se muestra en el siguiente esquema:

en donde, en las fórmulas, A representa un ácido, y R¹, R² y R³ son sinónimos como se describió anteriormente.

Primero, en este ejemplo, el compuesto [I] se convierte en una sal de adición de ácido correspondiente con un ácido. Se genera agua mediante reacción de deshidratación, en otras palabras, por el progreso de la introducción de un grupo propilideno en la posición 11. La sal de adición de ácido anterior se vuelve aceitosa en el sistema por esta agua y la sustancia aceitosa se adhiere a la pared del recipiente de un recipiente de reacción. Si una conversión de un éster a un ácido carboxílico...

1. Un proceso para producir ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [II]:

o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende calentar un éster de ácido 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato representado por la fórmula [I]:

en donde, R¹, R² y R³ cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente, en la presencia de un ácido y por lo menos un compuesto seleccionado de un anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C₃ a C₈, un haluro de ácido carboxílico C₂ a C₆, un haluro de ácido sulfúrico, y un haluro de fósforo.

2. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende calentar un éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato representado por la fórmula [I]:

en donde, R¹, R² y R³ cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente, en la presencia de un anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C₃ a C₈ y un ácido.

3. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde el anhídrido de ácido carboxílico que tiene un número de carbono total de C₃ a C₈ es anhídrido acético.

4. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende calentar un éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato representado por la fórmula [I]:

en donde, R¹, R² y R³ cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente, en la presencia de un haluro de ácido carboxílico C₂ a C₆ y un ácido.

5. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 4, en donde el haluro de ácido carboxílico C₂ a C₆ es cloruro de acetilo.

6. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende calentar éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato representado por la fórmula [I]:

en donde, R¹, R² y R³ cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente, en la presencia de un haluro de ácido sulfúrico y un ácido.

7. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde el haluro de ácido sulfúrico es cloruro de tionilo.

8. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende calentar un éster de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2.-acetato representado por la fórmula [I]:

en donde, R¹, R² y R³ cada uno independientemente representa un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 4, o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente, en la presencia de un haluro de fósforo y un ácido.

9. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 8, en donde el haluro de fósforo es oxicloruro de fósforo.

10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde el ácido es cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde el ácido es cloruro de hidrógeno.

12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde el calentamiento se realiza de 70ºC a 120ºC.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde el calentamiento se realiza en la presencia de un cristal semilla de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético ácido o una sal de adición de ácido del mismo.

14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde el disolvente es tolueno o clorobenceno.

15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde R¹, R² y R³ son metilo.