Método para producir éster metílico del ácido 2-(4-toxicarbonilmetilfenoximetil)benzoico.

Método para producir 2-(4-metoxicarbonilmetilfenoximetil)benzoato de metilo representado por la fórmula (1):

**Fórmula**

que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2): **Fórmula**

con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3): **Fórmula**

o una sal del mismo.

Método para producir éster metílico del ácido 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoico. Campo técnico La presente invención se refiere al 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo y a un método para producir el mismo. Antecedentes de la invención Las etapas de reacción representadas por el siguiente esquema se dan a conocer en el documento JP-A-Hei 6-9609

para un método para producir olopatadina, que es un medicamento útil como fármaco antialérgico, a partir de ácido dibenzoxepinacético.

El ácido dibenzoxepinacético se produce sometiendo ácido 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoico o su éster etílico, que se produce a partir de ftalida o ácido 2-metilbenzoico, a la reacción de cierre de anillos. El método para la reacción de cierre de anillos se da a conocer en la publicación del documento JP-A-Hei 6-9609 y la memoria descriptiva del documento USP 4.082.850.

El método para producir el éster del ácido 2- (4-carboximetilfenoximetil) benzoico tal como se describe en la publicación de JP-A-Hei 6-9609 es el método representado por el siguiente esquema; se usa ftalida en una cantidad molar de 1, 62 veces la del 4-hidroxifenilacetato de metilo, para la reacción a una temperatura alta de 150ºC durante 6 horas.

Sin embargo, el método no es un método económico porque el rendimiento de ácido 2- (4carboximetilfenoximetil) benzoico no es satisfactorio, de modo que debe usarse una cantidad en exceso de ftalida Puesto que se requiere la alta temperatura de 150ºC, además, el uso de cualquier conducto de vapor como fuente de calor implica dificultad, siendo desventajoso para la producción industrial.

Mientras, el método para producir 2- (4-etoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de etilo tal como se describe en la memoria descriptiva del documento USP 4.082.850 es el método representado por el siguiente esquema, en el que se somete a bromación 2-metilbenzoato de etilo con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono, usando peróxido de benzoílo como catalizador, y luego, se deja reaccionar el 2-bromometilbenzoato de etilo resultante con la sal de sodio de 4-hidroxifenilacetato de etilo durante 16 horas, para su hidrólisis posterior.

Incluso mediante el método, sin embargo, el disolvente, el peróxido, el caro agente de halogenación usado son factores limitativos en la práctica industrial, de manera problemática.

También se da a conocer un método de sintetizar un ácido 6, 11-dihidro[b, e]oxepinalcanoico en el documento US 4 082 850. La invención se refiere a métodos tales como los comprendidos por las reivindicaciones 1 a 4. Un método para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

o una sal del mismo.

Un método para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo que comprende las siguientes etapas 1 a 3: [Etapa 1] una etapa de producir cloruro de 2-clorometilbenzoílo que comprende una reacción de ftalida con cloruro de tionilo;

[Etapa 2] una etapa de producir 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

que comprende una reacción de cloruro de 2-clorometilbenzoílo con metanol; [Etapa 3] 20 una etapa de producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

Un método según la reivindicación 3 para producir ácido dibenzoxepinacético representado por la fórmula (5) :

que comprende hidrolizar 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo para producir ácido 2- (4carboximetilfenoximetil) benzoico representado por la fórmula (4) :

y someter posteriormente el ácido 2- (4-carboximetilfenoximetil) benzoico resultante a una reacción de ciclación.

Según la invención, puede producirse ácido 2- (4-carboximetilfenoximetil) benzoico eficazmente a bajo coste a escala industrial. Por tanto, la invención es ventajosa para producir ácido dibenzoxepinacético. Mediante el método según la invención puede realizarse una serie de las reacciones a una temperatura menor de 140ºC, de manera que se utiliza fácilmente calentamiento por vapor, lo que es ventajoso desde el punto de vista del ahorro de energía.

Según la invención, se produce 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

mediante una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

o una sal del mismo.

Puede producirse 2-clorometilbenzoato de metilo, representado por la fórmula (1) por ejemplo mediante las etapas 1 y 2 descritas posteriormente.

[Etapa 1]

Etapa de producir cloruro de 2-clorometilbenzoílo que comprende una reacción de ftalida con cloruro de tionilo.

La etapa se lleva a cabo generalmente en un disolvente según las descripciones en la memoria descriptiva del documento USP 6.222.060. Por ejemplo, se añade con calentamiento cloruro de tionilo a una disolución de ftalida disuelta en un disolvente apropiado, para permitir la reacción de ftalida y cloruro de tionilo. El disolvente incluye, por

ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como xileno y tolueno, e hidrocarburos halogenados tales como clorobenceno. Preferiblemente, el disolvente es xileno. Además se usa preferiblemente un catalizador ácido tal como complejo BF3-éter.

La cantidad de un disolvente de este tipo, si se usa, está preferiblemente a una razón de 100 a 1.000 partes en peso con respecto a 100 partes en peso de ftalida. Es preferible que se añada una sal de amonio cuaternario (por

ejemplo, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio y bromuro de tetrabutilamonio) a la disolución de reacción para promover la reacción. El contenido de la misma está preferiblemente a una razón de aproximadamente 0, 01 a 0, 2 moles con respecto a un mol de ftalida.

Cuando se usa el catalizador, la cantidad del mismo está preferiblemente a una razón de aproximadamente 0, 01 a 0, 2 moles con respecto a un mol de ftalida.

La cantidad de cloruro de tionilo que va a usarse está preferiblemente a una razón de aproximadamente uno a 2 moles con respecto a un mol de ftalida. La temperatura de la ftalida o la disolución de la misma es preferiblemente de 80 a 130ºC justo cuando se añade el cloruro de tionilo. El cloruro de tionilo se añade gota a gota, preferiblemente a lo largo de aproximadamente 0, 5 a 2 horas por mol de cloruro de tionilo. Tras completarse la adición gota a gota de cloruro de tionilo, se agita la mezcla de reacción preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 120 a 135ºC durante aproximadamente de una a 5 horas, de modo que se promueve la reacción de forma segura.

Tras completarse la reacción, se eliminan el disolvente y el cloruro de tionilo en exceso. Como método para ello, se separa por destilación cloruro de tionilo a presión atmosférica. Posteriormente, se separa por destilación el disolvente a presión reducida, si es necesario. De esta manera, se obtiene cloruro de 2-clorometilbenzoílo como el residuo resultante.

[Etapa 2]

Etapa de producir 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

que comprende una reacción de cloruro de 2-clorometilbenzoílo con metanol.

En la etapa puede usarse cloruro de 2-clorometilbenzoílo obtenido en la etapa 1, tal como es, sin ninguna purificación para la reacción con metanol.

Como método, por ejemplo, se añade gota a gota metanol preferiblemente a lo largo de aproximadamente de 0, 5 a 2 horas por mol de cloruro de 2-clorometilbenzoílo. Tras añadirse gota a gota metanol al cloruro de 2clorometilbenzoílo, la mezcla resultante se agita a de 30 a 60ºC durante aproximadamente de 0, 5 a una hora. Puede diluirse el metanol con un disolvente apropiado para su uso en la adición gota a gota. Alternativamente, puede añadirse gota a gota cloruro de 2-clorometilbenzoílo a una disolución mixta de metanol con un disolvente apropiado. Como disolvente pueden enumerarse hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno e hidrocarburos halogenados tales como clorobenceno. Preferiblemente, se usa tolueno. La cantidad de metanol que va a usarse está preferiblemente a una razón de aproximadamente uno a 3 moles por mol de cloruro de 2-clorometilbenzoílo.

Debido a que el cloruro... [Seguir leyendo]

1. Método para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

o una sal del mismo.

2. Método según la reivindicación 1, para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

que comprende las etapas de:

una etapa de producir cloruro de 2-clorometilbenzoílo que comprende una reacción de ftalida con cloruro de 15 tionilo;

una etapa de producir 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

que comprende una reacción de cloruro de 2-clorometilbenzoílo con metanol; y

una etapa de producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

3. Método para producir ácido dibenzoxepinacético representado por la fórmula (5) : que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

o una sal del mismo para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

e hidrolizar el 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo obtenido para producir ácido 2- (4carboximetilfenoximetil) benzoico representado por la fórmula (4) :

y someter posteriormente el ácido 2- (4-carboximetilfenoximetil) benzoico resultante a una reacción de ciclación.

4. Método según la reivindicación 3, para producir ácido dibenzoxepinacético representado por la fórmula (5) :

que comprende las etapas de:

una etapa de producir cloruro de 2-clorometilbenzoílo que comprende una reacción de ftalida con cloruro de tionilo; una etapa de producir 2-clorometilbenzoato de metilo representado por la fórmula (2) :

que comprende una reacción de cloruro de 2-clorometilbenzoílo con metanol; y

una etapa de producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo que comprende una reacción de 2-clorometilbenzoato de metilo con 4-hidroxifenilacetato de metilo representado por la fórmula (3) :

para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la fórmula (1) :

e hidrolizar el 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo obtenido para producir ácido 2- (4carboximetilfenoximetil) benzoico representado por la fórmula (4) :

y someter posteriormente el ácido 2- (4-carboximetilfenoximetil) benzoico resultante a una reacción de ciclación.