El ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,

e]oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo, que son útiles como suministros médicos, pueden producirse eficazmente y de forma industrialmente ventajosa mediante un método de purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo, que incluye disolver el ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:**FIGURA**o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y precipitar un cristal en la solución resultante

Método de purificación de un compuesto de dibenzoxepina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para la purificación de un compuesto de dibenzoxepina que es útil como un medicamento, y más particularmente a un método para la purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo.

Técnica precedente

El ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-acético (nombre común: olopatadina) es un compuesto representado por la fórmula [I]:

Se sabe que este compuesto o una sal de adición de ácido del mismo es un compuesto farmacéutico útil como un fármaco antialérgico que se aplica para la rinitis alérgico, la urticaria, etc., en JP 5-86925B y JP 7-116174B.

Puesto que un producto en la síntesis química de un compuesto de dibenzoxepina contiene impurezas, incluyendo otro isómero (isómero E), se requiere purificación para incrementar la pureza.

En JP 5-86925B y JP 7-116174B se divulga que, cuando la sustancia buscada se obtiene como una mezcla de cis-trans (mezcla de E-Z), puede separarse mediante cromatografía en columna o recristalización. Sin embargo, en estos documentos, no hay una descripción específica acerca de la purificación del propio ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético.

Divulgación de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para la purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo eficazmente y de forma industrialmente ventajosa.

De acuerdo con la presente invención, puede obtenerse un cristal con alta pureza disolviendo el ácido dibenzoxepinacético representado por la fórmula [I] mostrada posteriormente o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y precipitando un cristal en el disolvente mixto. Esto es, la presente invención se refiere a:

[1] Un método de purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo, que incluye disolver ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y precipitar un cristal en la solución resultante;

[2] El método de purificación de acuerdo con [1], en el que ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación azeotrópica, y a continuación se precipita un cristal en la solución concentrada;

[3] El método de purificación de acuerdo con [1], en el que ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación azeotrópica, y a continuación se añade un ácido a la solución concentrada y se precipita un cristal;

[4] El método de purificación de acuerdo con [1], en el que ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico y se añade un ácido a la solución resultante, y a continuación se precipita un cristal;

[5] El método de purificación de acuerdo con [3] o [4], en el que el ácido es cloruro de hidrógeno; y

[6] El método de purificación de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en el que el disolvente cetónico es metil-etil-cetona.

La presente invención se describirá posteriormente. Los "porcentajes" son en peso a no ser que se especifique otra cosa.

El ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético (olopatadina) representado por la siguiente formula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo puede disolverse calentando después de añadir a un disolvente. Ejemplos de la sal de adición de ácido de olopatadina usada en la presente invención incluyen hidrocloruro y sulfato, y es preferible el hidrocloruro.

El disolvente usado en la presente invención es un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico. Una relación de mezcladura de agua a un disolvente cetónico está habitualmente dentro de un intervalo de agua:disolvente cetónico = 1:5 a 1:20 en términos de una relación en volumen. Ejemplos del disolvente cetónico incluyen metil-isobutil-cetona, metil-etil-cetona, ciclohexanona, ciclopentanona y mezclas de las mismas, y es preferible la metil-etil-cetona. No existe una limitación particular sobre la cantidad de disolvente que ha de usarse. El rendimiento disminuye cuando la cantidad de disolvente es demasiado grande, mientras que los cristales no se disuelven o la pureza disminuye cuando la cantidad de disolvente es demasiado pequeña. Por lo tanto, cuando se usa el disolvente mixto de metil-etil-cetona y agua, la cantidad de metil-etil-cetona es habitualmente de aproximadamente 10 a 20 l, la cantidad de agua es de aproximadamente 1 a 2 l, y la cantidad de metil-etil-cetona es preferiblemente de aproximadamente 12 a 17 l y la cantidad de agua es preferiblemente de aproximadamente 1,2 a 1,7 l, por 1 kg de olopatadina.

La temperatura, a la que la olopatadina se disuelve en el disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, es habitualmente de aproximadamente 40 a 90ºC, y preferiblemente de aproximadamente 50 a 70ºC. Después de la disolución, puede realizarse decoloración o adsorción de impurezas añadiendo un adsorbente (por ejemplo, alúmina, carbón activado, etc.). La cantidad de adsorbente es de aproximadamente 10 a 70 g, y preferiblemente de aproximadamente 20 a 50 g, por 1 kg de olopatadina. Después de añadir el adsorbente, el adsorbente se retira mediante filtración.

Después de disolver la olopatadina en el disolvente anterior, la solución resultante preferiblemente se concentra mediante destilación azeotrópica. La destilación azeotrópica puede realizarse usando un método de destilación conocido. Cuando se usan de aproximadamente 10 a 20 l del disolvente cetónico y de aproximadamente 1 a 2 l de agua por 1 kg de olopatadina o una sal de adición de ácido, la cantidad de destilación es de aproximadamente 3 a 15 l, y preferiblemente de aproximadamente 5 a 10 l. Después de la destilación, se añade preferiblemente el disolvente cetónico debido a la escasez de la cantidad de disolvente. La cantidad adicional es de aproximadamente 3 a 15 l, y preferiblemente de aproximadamente 5 a 10 l. Cuando se realiza la operación de concentración, la precipitación de un cristal comienza a aproximadamente 50 a 90ºC, y habitualmente de aproximadamente 60 a 80ºC, y preferiblemente se continúa la agitación a fin de envejecer los cristales.

La solución se enfría hasta de aproximadamente 0 a 30ºC, y preferiblemente de aproximadamente 5 a 20ºC, y los cristales precipitados pueden aislarse mediante filtración. En ese caso, la velocidad de enfriamiento es habitualmente de aproximadamente 5 a 20ºC por 1 hora, y preferiblemente de aproximadamente 5 a 15ºC por 1 hora. Durante o después del enfriamiento, la solución puede agitarse. Cuando la solución se agita después del enfriamiento, el tiempo de agitación...

1. Un método de purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende disolver ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y precipitar un cristal en la solución resultante.

2. El método de purificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación azeotrópica, y a continuación se precipita un cristal en la solución concentrada.

3. El método de purificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación azeotrópica, y a continuación se añade un ácido a la solución concentrada y se precipita un cristal.

4. El método de purificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:

o una sal de adición de ácido del mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico y se añade un ácido a la solución resultante, y a continuación se precipita un cristal.

5. El método de purificación de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en el que el ácido es cloruro de hidrógeno.

6. El método de purificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente cetónico es metil-etil-cetona.