Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas.

Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula**

donde

R1 es alquilo C1-C8;

y

R3 y R4, independientemente entre sí, se seleccionan entre H y alquilo C1-C8, o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;

sus enantiómeros, solvatos o sales, que comprende someter un compuesto de fórmula general (V) **Fórmula**

donde

R1, R3 y R4 tienen el significado previamente indicado,

a una reducción quimioselectiva.

Procedimiento para la obtención de 3, 3-difenilpropilaminas Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3, 3-difenil-propilaminas, en particular Fesoterodina, 5 así como sus enantiómeros, solvatos y sales.

Antecedentes de la invención Se conocen 3, 3-difenilpropilaminas que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. Entre dichos compuestos se encuentra la N, N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil) -3-fenilpropilamina, cuyo enantiómero (R) es conocido como Tolterodina.

Otro compuesto de estructura similar es la 5-hidroximetil tolterodina, que constituye el metabolito principal de la Tolterodina (Nilvebrant et al. Pharmacol. Toxicol, 1997, 81 (4) , 169-172) , un potente antagonista del receptor muscarínico (WO 94/11337) .

N

N

HO

Tolterodina 5-hidroximetil Tolterodina WO 99/058478 describe la utilidad terapéutica de ésteres fenólicos de dicho metabolito principal de Tolterodina, especialmente del éster 2- ( (R) -3-N, N-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (hidroximetil) fenilo del ácido isobutírico, conocido como Fesoterodina. Dicho documento describe también la formación de sus sales, en particular, la formación de la Fesoterodina fumarato.

O

N

HO

Fesoterodina Entre los procedimientos sintéticos descritos en el documento WO 94/11337 para la síntesis de Fesoterodina se encuentra el representado en el Esquema de Reacción 1. Dicho procedimiento comprende la formación de un intermedio dihidrocumarina por acoplamiento en medio ácido, transformación que transcurre con un rendimiento bajo; posteriormente tiene lugar la introducción del grupo hidroximetilo mediante reacción de un bromo derivado con un magnesiano, seguido de reducción hasta hidroxilo:

O Cl OH

O

O

O

K2CO3

DCM/ Et3N

O AcOH/H2SO4

O

O

NaI

Reflux

O

Br

Br

Br

ClBz

Br

THF/ LiAlH4

ACN/DIPEA

O

O

O

DCM/Pyr/pTsCl

O

Reflux

(Mg-BrEt) / THF

OTs OH

N

N

Br Br

Br

COOH MeOH/H2SO4

O

R

O

O

OH

O

DCM/Et3N/

Et2O/ LiAlH4

MeOH/H2/

N

N

N HCl

N

Ni-Raney

COOMe HO

HOHO

Esquema de Reacción 1

El procedimiento anterior presenta numerosos inconvenientes, ya que es una síntesis larga y costosa, que además utiliza reactivos de difícil manejo como magnesianos y Ni-Raney.

Un procedimiento alternativo para la obtención de Fesoterodina se describe en la solicitud de patente WO 99/58478, como se muestra en los Esquemas de Reacción 2 y 3. Dicho procedimiento comprende la formación de una amida quiral, sobre la que se adiciona un magnesiano de fenilo para dar lugar, después de la hidrólisis del grupo amida, a un derivado quiral del ácido difenil propanoico, que mediante la formación de una amida terciaria y posterior reducción da lugar al intermedio 3, 3-difenilpropilamino derivado (Esquema de Reacción 2) .

OH O

OBn OBn 1) THF/K2CO3/BnBr

H O 2) Py/Malonic acid/

O

Br BrOH

Piperidine 90ºC

OO OH NN

O 2 steps THF/H2O/H2O2/

Ph Br

Br LiOH Br

Esquema de Reacción 2 La conversión del bromo derivado en el grupo hidroximetilo se realiza a través de un proceso de metalación, carbonatación y posterior reducción del grupo carboxilo obtenido. Finalmente, la desprotección del fenol por hidrogenación del grupo bencilo y su posterior esterificación dan lugar a la Fesoterodina (Esquema de Reacción 3) .

O

O

O 1) (Mg-BrEt) / THF

1) MeOH/H2SO4

MeOH/H2/N

N

N

Ni-Raney

2) Et2O/ LiAlH42) CO2 NH4Cl/ H2O

HCl Br COOH HO

OH

N

HO

Esquema de Reacción 3

Esta síntesis de nuevo utiliza un gran número de pasos sintéticos y emplea reactivos quirales, que suelen tener elevados precios, de modo que el procedimiento es difícilmente aplicable de manera industrial.

En esta misma solicitud de patente WO 99/58478, también se describe una síntesis que presenta menos pasos de reacción para llegar a la Fesoterodina. El procedimiento comprende una reacción de Heck y la adición de fenil-Li en una adición tipo Michael. Sin embargo, el 2-bromoanisol derivado constituye una materia prima no muy accesible, siendo necesaria además la utilización de reactivos de Pd que dificultan su industrialización. Adicionalmente, el proceso global tiene rendimientos bajos o moderados (Esquema de Reacción 4) .

O

OMe OMe O OMe N (iPr) 2

Br

N (iPr) 2

N (iPr) 2

O PdCl2 /

1) PhLi/cyclohexanone/Et2O

THF / LiAlH4-THF 2.5 M

N, N-dimethylglycine OMeO

OMe O

OMe 2) CuBr2DMSO/Et2O/SiCl (Me) 3 O

Esquema de Reacción 4

Una aproximación diferente se describe en la patente europea EP 1289929 B1, mediante una ruta sintética en la que se realiza inicialmente un acoplamiento en medio ácido formando una dihidrocumarina como intermedio racémico. A continuación, dicho intermedio se somete a un proceso de resolución estereoselectiva para obtener el enantiómero adecuado. Posteriormente, éste se reduce a un lactol derivado, en el que se introduce una diisoalquilamina mediante una aminación reductora. Aunque el proceso es más corto, siguen requiriéndose muchos pasos de síntesis. Por otra parte, el empleo del tert-butóxido de aluminio como agente reductor constituye un importante problema de toxicidad y coste añadido al proceso (Esquema de Reacción 5) .

O

OH

COOMe N

COOR

LiAlH4

N

HO

H

O O

O

O

Cinchonidinesalt/ H+

H2SO4/AcOH

H

HOOC esterification HOOC

OH

O

1. iPr2NH/MeOH

O

O

2. Pd/C H2/MeOH

(t-BuO) 3AlHLi H

H

ROOC

ROOC

Esquema de Reacción 5

WO 2007/138440 describe una ruta de síntesis a través de la formación de un intermedio dihidrocumarina, mediante una reacción que necesita condiciones de reflujo en tolueno y tolueno/clorhídrico durante largos periodos de tiempo y con un rendimiento bajo (Esquema de Reacción 6) .

O H

N

OH

OH O

N H

HO OH

OH

1. iPr2NH/MeOH OH 2- Pd/C H2/MeOH

N

HO (R) - (-) -acetoxy (phenyl) acetic acid

t-Amyl alcohol

K2CO3/Toluene N

N O

HO HO

OH

O O

Esquema de Reacción 6

Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de Fesoterodina y análogos de 3, 3-difenilpropilaminas que mejore la síntesis del proceso empleando reactivos y materiales de partida más económicos, que permitan además reducir el número de etapas de la ruta sintética que conduce a su obtención. Ventajosamente dicho procedimiento debe ser susceptible de aplicación a escala industrial y debe proporcionar el producto deseado con buen rendimiento y calidad.

Sumario de la invención La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de 3, 3difenilpropilaminas, y, en particular, Fesoterodina, que supere la totalidad o parte de los problemas existentes en las diferentes síntesis del estado de la técnica mencionados anteriormente.

La solución proporcionada por la presente invención se basa en que los inventores han observado que es posible, sorprendentemente, obtener de forma eficiente 3, 3-difenilpropilaminas de fórmula general (I) (definidas más adelante) , sus enantiómeros, solvatos o sales, mediante reducción quimioselectiva del grupo ácido frente al grupo éster en compuestos de fórmula general (V) (definidos más adelante) . Además, la obtención de dichos compuestos de fórmula general (V) se puede llevar a cabo convenientemente mediante una reacción de esterificación.

Asimismo, la presente invención también proporciona un procedimiento para la obtención de 3, 3-difenilpropilaminas de fórmula general (I) (definidas más adelante) , sus enantiómeros, solvatos o sales, a partir de productos comerciales o fácilmente accesibles,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I)

NR 3R4

(I) donde R1 es alquilo C1-C8; y R3 y R4, independientemente entre sí, se seleccionan entre H y alquilo C1-C8, o juntos forman un anillo de 3 a 7

miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros, solvatos o sales, que comprende someter un compuesto de fórmula general (V)

O

(V) donde R1, R3 y R4 tienen el significado previamente indicado, a una reducción quimioselectiva

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción quimioselectiva se lleva a cabo con un agente reductor seleccionado entre un hidruro, borano, un derivado de borano o un precursor de borano.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho agente reductor se selecciona del grupo formado por AlH3, BH3·THF, BH3·Me2S, NaBH4/I2, NaBH4/BF3 (OEt) 2 y NaBH4/HCl.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, que adicionalmente comprende 20 someter un compuesto de fórmula general (IV’)

NR 3R4

(IV’) donde R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1;

a una reacción de esterificación del grupo hidroxilo con un ácido carboxílico, un éster, un cloruro de ácido, un anhídrido o cualquier otro derivado carboxilado apropiado, para obtener un compuesto de fórmula general (V) como se define en la reivindicación 1.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la reacción de esterificación se lleva a cabo en un medio de 5 reacción que comprende un medio básico.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el medio básico comprende trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la reacción de esterificación se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende trietilamina, un cloruro de ácido y diclorometano.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que adicionalmente comprende someter un compuesto de fórmula general (IV)

NR 3R4

(IV)

donde

15 R2 se selecciona entre CN, COOR5 y CONR6R7; donde

R5 se selecciona entre H, Cl y alquilo C1-C8; y

R6 y R7, independientemente entre sí, se seleccionan entre H y alquilo C1-C8;y

R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1;

20 a una reacción de hidrólisis, para obtener un compuesto de fórmula general (IV’) como se define en la reivindicación 4.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que adicionalmente comprende hacer reaccionar

un compuesto de fórmula general (II)

(II)

donde R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula general (III) para dar un compuesto de fórmula general (IV) como se define en la reivindicación 8.

R2

(III)

30 donde

R2 tiene el significado definido en la reivindicación 8;

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende la separación de un enantiómero del compuesto de fórmula general (IV) , (IV’) , (V) ó (I) , como se define en las reivindicaciones 8, 4 y 1, respectivamente.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho enantiómero es el enantiómero (R) .

12. Un procedimiento para la obtención de Fesoterodina

sus solvatos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa)

N

(IIa)

con un compuesto de fórmula general (III)

H

O

R 2

(III) 15 donde R2 se selecciona entre CN, COOR5 y CONR6R7; donde R5 se selecciona entre H, Cl y alquilo C1-C8; y

R6 y R7, independientemente entre sí, se seleccionan entre H y alquilo C1-C8;

para dar el compuesto de fórmula (IVa)

OH

N

R2

(IVa) donde R2 tiene el significado previamente indicado;

b) si se desea, separar el enantiómero (R) de la mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula general (IVa) ;

c) si R2 es distinto de COOH en el compuesto de fórmula general (IVa) , someter dicho compuesto de fórmula (IVa) a una hidrólisis para dar lugar al compuesto de fórmula (IV’a)

(IV’a)

d) si se desea, separar el enantiómero (R) de la mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula general (IV’a) ;

e) someter el compuesto obtenido en el paso anterior a una esterificación del grupo hidroxilo para dar lugar al 10 compuesto (Va)

O

O

N

O

OH

(Va)

f) si se desea, separar el enantiómero (R) de la mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula general (Va) ; g) someter dicho compuesto de fórmula (Va) a una reducción quimioselectiva para dar el compuesto de fórmula (Ia) ; y

O O

N

HO

(Ia)

h) si se desea, separar el enantiómero (R) de la mezcla de enantiómeros de Fesoterodina y convertir la Fesoterodina en una sal o solvato de la misma.

13. Un compuesto de fórmula general (V)

(V) donde R1 es alquilo C1-C8; R3 y R4, independientemente entre sí, se seleccionan entre H y alquilo C1-C8, o juntos forman un anillo de 3 a 7

miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros, solvatos o sales.

14. Un compuesto según la reivindicación 13 de fórmula (Va)

O

O

N

O

OH 10 (Va) sus enantiómeros,