Procedimiento para la obtención de derivados de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.

La invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) donde n es ,

1 ó 2, R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, R2 se seleciona entre un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sutituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, hterociclilo sustituido o no sustituido, o bien heterociclilalquio sustituido o no sustituido. Otro objeto de la invención es un rocedimiento para la obtención de estos compuestos a partir del ompuesto correspondiente con un grupo hidroxi en posición 4 medinte reacción con una sulfonamida en presencia de una fosfina y d un azodicarboxilato de dialquilo. La desprotección del compuest de fórmula (I) da lugar a la correspondiente amina. El intermedo y los procedimientos descritos son de gran utilidad en la síntsis de productos farmacéuticos

Procedimiento para la obtención de derivados de 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tieno-[2, 3-b]-tiopirano Campo de la invención La invención está relacionada con ciertos compuestos útiles como intermedios en la síntesis enantioselectiva de 5 fármacos como por ejemplo la dorzolamida, así como a procedimientos para su obtención. También se relaciona con procedimientos de síntesis de dorzolamida que pasan por estos intermedios.

Antecedentes de la invención En el tratamiento de la hipertensión ocular (causa de la aparición de glaucoma) , se utilizan inhibidores de la anhidrasa carbónica. La patente europea EP 296 879 B1 describe que, entre otros compuestos, los 4- (N10 alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxidos de fórmula general (VII)

H2NO2S

(VII)

R2

donde R1 es un alquilo y R2 es un átomo de hidrógeno, o un alquilo, tienen actividad inhibidora de la anhidrasa 15 carbónica por vía tópica.

De entre estos, destaca el compuesto (4S, 6S) -4- (N-etilamino) -5, 6-dihidro-6-metil—4H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-2sulfonamida-7, 7-dióxido, también conocido como Dorzolamida, de fórmula:

Las patentes y solicitudes EP 296 879 B1, US 5.157.129, EP 617 037 y WO 02/20529 describen varias vías sintéticas para la obtención de dorzolamida y análogos.

El documento EP 1329453 divulga un procedimiento para la preparación de 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tien (2, 3-b) -tiopirano-2-sulfonamida-7, 7-dióxidos que comprenden el uso de los 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tien

(2, 3-b) -tiopiran-7, 7-dióxidos de fórmula (II) como material de partida. La estrategia sintética comprende protección del grupo alquilamino, introducción del grupo sulfonamida en la posición 2 y liberación del grupo protector de nitrógeno.

El documento ES 2053738 describe varios procedimientos para obtener 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tien- (2, 3b) -tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxidos, que incluyen lo siguiente:

-oxidación de la 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tien- (2, 3-b) -tiopiran-2-sulfonamida con oxona acuosa en un disolvente orgánico,

-reducción del derivado correspondiente que contiene un grupo N-acilo,

-hacer reaccionar el compuesto correspondiente que contiene un grupo hidroxilo en posición 4 con cloruro de toluensulfonilo seguido por la adición de la alquilamina deseada,

-tratar el compuesto correspondiente que contiene un grupo carbonilo en posición 4 con una amida en presencia de tetracloruro de titanio, seguido por reducción del intermedio con un complejo de hidruro metálico.

Los documentos US 5.157.129 y WO 02/20529 describen vías enantioselectivas en las que el grupo sulfonamida en posición 2 se introduce en los pasos finales de la síntesis sin afectar a la estereoquímica de los intermedios. Uno de los intermedios clave en ambos casos son los compuestos con un grupo amino en posición 4, de fórmula (II) :

(O) n (II)

y sus diastereoisómeros.

Para obtenerlo, en la patente US 5.157.129 se parte de un grupo hidroxilo en la posición 4, que se le somete a una reacción de tosilación y posterior sustitución nucleófila con una alquilamina:

OTs

OH

NHR

S

S

R1 S S R1 S

S

R1

O

OO OOO

Sin embargo, la introducción del grupo tosilo viene dificultada por la falta de reactividad del grupo hidroxilo. Además, una vez el compuesto está tosilado, como esto está en una posición bencílica, es inestable y por lo tanto es susceptible de dar reacciones laterales como eliminación, sustitución por un grupo cloro en las condiciones de reacción (si se utiliza cloruro de tosilo) , e incluso, si se trata de un compuesto que lleva un grupo sulfona en la posición 6, puede tener lugar una sustitución de la misma por un oxígeno para el grupo sulfonilo.

Existen pocos procedimientos de conversión de un alcohol de naturaleza bencílica en la correspondiente alquilamina de forma totalmente diastereoselectiva. Por ejemplo, la patente US 5.391.772 describe la introducción de un grupo azida sobre estructuras similares, partiendo también de un grupo hidroxilo en posición 4, mediante la utilización de un grupo fosforilazida con resultado de inversión de la configuración. Sin embargo, en este caso, es necesaria la síntesis anterior de la fosforilazida y la utilización de azidas reviste un cierto riesgo a nivel industrial tanto por su toxicidad como porque son potencialmente explosivas.

Por lo tanto, la obtención de las alquilaminas de fórmula (II) , según el estado actual de la técnica, presenta varios problemas ya que conlleva al menos 3-4 pasos de síntesis, algunos de ellos peligrosos. Además todo esto puede afectar a la diastereoselectividad en la aminación posterior, así como a la aparición de productos secundarios.

Sumario de la invención La invención presentada tiene como objetivo a intermedios estables y a reacciones para preparar de forma diastereoselectiva los mencionados 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tieno-[2, 3-b]-tiopiranos que resuelven los problemas mencionados.

Así, en un aspecto la invención tiene como objetivo a un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I) :

(O) n (I)

donde:

n es 0, 1 o2,

R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado,

R2 se selecciona entre un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido,

sus estereoisómeros y/o las mezclas de los mismos,

que comprenden la reacción, con el resultado de inversión de la configuración del átomo de carbono de la posición 4, de un compuesto de fórmula (III)

OH

(O) n (III)

donde n es 0, 1 o2, 5 con un compuesto de fórmula (IV)

OO S

R1

N H

R2

(IV)

donde R1 y R2 son los definidos anteriormente, en presencia de una fosfina y de un azodicarboxilato de dialquilo. La invención también tiene como objetivo a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)

(O) n

(II)

sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos, donde n y R1 son los definidos anteriormente, que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de formula (I) según se definió anteriormente. En una variante el procedimiento tiene como objetivo a la obtención de las alquilaminas con una estereoquímica trans.

En otro aspecto la invención también tiene como objetivo a un procedimiento para la síntesis de (4S, 6S) -4- (Netilamino) -5, 6-dihidro-6-metil—4H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7, 7-dióxido (Dorzolamida) que comprende al menos uno de los dos procedimientos definidos anteriormente.

En otro aspecto la invención tiene como objetivo a un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 15.

Descripción detallada de la invención Los autores de la invención han encontrado una nueva vía sintética para la preparación de forma diastereoselectiva de 4- (N-alquilamino) -5, 6-dihidro-4H-tieno-[2, 3-b]-tiopiranos de fórmula general (I) , útiles para la formación de fármacos para el control de la hipertensión ocular, como por ejemplo la Dorzolamida. Partiendo de un grupo hidroxilo de configuración definida (cis o trans, preferentemente cis) en la posición 4 se llega a las correspondientes alquilaminas de configuración opuesta (trans o cis, preferentemente trans) mediante una transformación del tipo:

O O

S

R1

R1HN

IV

azadicarboxilato de alquilo SSS

S Me S

fosfina SMe Me (O) n III (O) n I (O) n II

Sorprendentemente, los intermedios sulfonamida de fórmula general (I) , son intermedios estables y sólidos y no dan lugar a productos de descomposición. Además la primera reacción es totalmente diastereoselectiva con inversión de la configuración. Una ventaja adicional es que las condiciones de reacción son suaves y los reactivos no presentan peligrosidad alguna. La reacción en dos pasos de síntesis presenta rendimientos muy altos y los productos obtenidos son fáciles de purificar.

Aunque se han utilizado condiciones de Mitsunobu para la conversión de alcoholes a aminas con anterioridad, en el caso de las estructuras que nos ocupan se esperaría la formación de productos secundarios de eliminación y pérdida de control estereoquímico sobre el carbono implicado tal como menciona el documento US 5.391.772 (col. 2, l. 44-col. 3, l. 10) resultando en mezclas que requieren... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I) :

(O) n (I)

donde:

n es 0, 1 o2,

R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado,

R2 se selecciona entre un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, 10 sus estereoisómeros y/o las mezclas de los mismos, que comprenden la reacción, con la inversión resultante de la configuración en el átomo de carbono en posición 4, de un compuesto de fórmula (III) OH

(O) n (III)

en donde n es 0, 1 o 2, 15 con un compuesto de fórmula (IV)

OO S

R1

N H R2

(IV) en la que R1 y R2 son aquellas que se definen anteriormente, en presencia de una fosfina y de un azadicarboxilato de dialquilo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde n es 0 o 2.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R1 es un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono, preferentemente etilo.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde R2 es 2-nitrobenceno o 4-nitrobenceno.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, con la configuración trans incluidos los correspondientes enantiómeros.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

- 4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido, -4-[N-etil-N- (4-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido, -4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopirano, sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

- trans-4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7dióxido, -trans-4-[N-etil-N- (4-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7

dióxido.

10. trans-4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopirano, sus enantiómeros o mezclas de los mismos.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la fosfina es trifenilfosfina.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el azadicarboxilato de dialquilo es azadicarboxilato de dietilo o azadicarboxilato de diisopropilo, preferentemente azadicarboxilato de diisopropilo.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se realiza en un disolvente aprótico, preferentemente tolueno.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el compuesto (III) tiene la configuración cis.

13. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)

R1HN

(O) n (II) donde n y R1 son los definidos en la reivindicación 1, sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos, que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de fórmula (I) obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un procedimiento para la síntesis de (4S, 6S) -4- (N-etilamino) -5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-2sulfonamida-7, 7-dióxido (Dorzolamida) que comprende un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9

13.

15. Un compuesto de fórmula (I) :

(O) n (I)

donde: n es 0, 1 o2, R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, R2 es 2-nitrobenceno o 4-nitobenceno,

sus estereoisómeros y/o mezclas de los mismos.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 seleccionado de entre: -4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido, -4-[N-etil-N- (4-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido, -4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopirano,

sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos.

17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, seleccionado de entre: -trans-4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido, -trans-4-[N-etil-N- (4-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido, -trans-4-[N-etil-N- (2-nitrobencenosulfonil) amino]-5, 6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2, 3-b]-tiopirano,

sus enantiómeros o las mezclas de los mismos.