Procedimiento para producir un compuesto de dibenzoxepina.

Un procedimiento para producir ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,

11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [II]:**Fórmula**

o una sal de adición de ácido del mismo, consistiendo el procedimiento en someter el ácido 11-hidroxi-11-(3- dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [I]:**Fórmula**

o una sal del mismo a un tratamiento con calor en un solvente y un tratamiento de eliminación de agua en un sistema de reacción en presencia de un ácido seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico.

Procedimiento para producir un compuesto de dibenzoxepina

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un procedimiento para producir ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) 6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo, que es útil como agente medicamentoso.

Técnica anterior El ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético es un compuesto representado por la Fórmula [II]:

** (Ver fórmula) **

y es un compuesto farmacéutico útil para su aplicación a enfermedades alérgicas, tales como la fiebre del heno, la rinitis alérgica y la urticaria (Patente Estadounidense 5.116.863) .

En la producción de ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético, en general, se produce un isómero E al mismo tiempo y, por lo tanto, es necesaria la isomerización para obtener de manera eficaz el isómero Z de interés.

** (Ver fórmula) **

WO 2007/105234 desvela el calentamiento de ácido 11-hidroxi-11- (3-dimetilaminopropil) -6, 11dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético en presencia de ácido clorhídrico a 90°C; la extracción a continuación, con cloruro de metileno, de una solución que contiene una mezcla de isómeros E y Z de ácido 11-hidroxi-11- (3dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético, y la adición de un solvente pobre, tal como acetona, para depositar un precipitado, para obtener así el isómero Z, siendo aislado el isómero E por cromatografía en columna para su recuperación. Los rendimientos en los isómeros Z y E son del 25, 4% y del 67%, respectivamente, y el rendimiento en el isómero Z, la olopatadina, es muy bajo. Por lo tanto, este procedimiento no es adecuado para un procedimiento de producción industrial.

WO 2008/099900 desvela que se puede producir eficazmente ácido (2) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético calentando un éster de ácido 11-hidroxi-11- (3-dimetilaminopropil) -6, 11dihidrodibenz [b, e]oxepin-2-acético en presencia de un ácido en un solvente.

Divulgación de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir ácido (Z) -11- (3dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo, el cual es útil como agente medicamentoso, de un modo eficaz e industrialmente ventajoso.

Según la presente invención, se somete ácido 11-hidroxi-11- (3-dimetilaminopropil) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2acético o una sal del mismo a un tratamiento con calor y un tratamiento de eliminación de agua en un sistema de reacción en presencia de un ácido específico en un solvente, de tal forma que proceda su isomerización a un isómero Z, para permitir así la producción de ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin2-acético o una sal de adición de ácido del mismo de un modo eficaz e industrialmente fácil.

Es decir, la presente invención es como se indica a continuación.

[1] Un procedimiento para producir ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2

acético representado por la Fórmula [II]:

** (Ver fórmula) **

o una sal de adición de ácido del mismo, incluyendo el procedimiento el sometimiento del ácido 11-hidroxi-11 (3-dimetilaminopropil) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [I]:

** (Ver fórmula) **

o una sal del mismo a un tratamiento con calor en un solvente y un tratamiento de eliminación de agua en un sistema de reacción en presencia de un ácido seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico.

[2] El procedimiento según [1], donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es llevado a cabo usando un anhídrido de ácido carboxílico C3-C8. 15 [3] El procedimiento según [2], donde el anhídrido de ácido carboxílico C3-C8 es el anhídrido acético.

[4] El procedimiento según [1], donde el tratamiento de eliminación agua en el sistema de reacción es llevado a cabo por destilación azeotrópica.

[5] El procedimiento según [4], donde la destilación azeotrópica es llevada a cabo a presión reducida.

[6] El procedimiento según [1], donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es 20 llevado a cabo usando un haluro carboxílico C2-C8.

[7] El procedimiento según [6], donde el haluro carboxílico C2-C8 es cloruro de acetilo.

[8] El procedimiento según [1], donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es llevado a cabo usando un oxihaluro de azufre o de fósforo.

[9] El procedimiento según [1], donde el ácido es cloruro de hidrógeno.

[10] El procedimiento según [1], donde el tratamiento térmico es llevado a cabo a una temperatura de 70 a 120°C.

[11] El procedimiento según [1], que se realiza en presencia de un cristal semilla de ácido (Z) -11- (3dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo.

[12] El procedimiento según [1], donde el solvente orgánico es tolueno o clorobenceno. 30

Divulgación de la invención La sal de ácido 11-hidroxi-11- (3-dimetilaminopropil) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [I] (Compuesto [I]) incluye sales de adición de ácido, tales como un clorhidrato, un bromhidrato, un sulfato, 35 un metanosulfonato y un p-toluensulfonato.

La sal de ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [II] (Compuesto [II]) incluye sales de adición de ácido, tales como un clorhidrato, un bromhidrato, un sulfato, un metanosulfonato y un p-toluensulfonato.

El Compuesto [II] puede ser producido sometiendo el Compuesto [I] a un tratamiento con calor y un tratamiento de eliminación de agua en presencia de un ácido seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico en un solvente.

El cloruro de hidrógeno es un ácido preferido. El cloruro de hidrógeno puede estar en forma de solución en un solvente orgánico, pero se usa preferiblemente en forma de gas, y, en ese caso, es normalmente insuflado en un sistema de reacción para su uso.

La cantidad de ácido que se ha de utilizar es preferiblemente una proporción normalmente de 2 a 5 mol, y 50 preferiblemente de 2, 5 a 3, 5 mol, con respecto a 1 mol de Compuesto [I] desde el punto de vista de la velocidad de reacción y de la supresión de la producción de un isómero E e impurezas.

Preferiblemente, se usa un solvente orgánico. El solvente orgánico incluye, por ejemplo, solventes cetónicos (tales como metiletilcetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona y ciclopentanona) y solventes aromáticos (tales como 55 benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y nitrobenceno) , y es preferiblemente tolueno o clorobenceno, y en particular preferiblemente tolueno.

La cantidad del solvente que se ha de utilizar es preferiblemente una proporción normalmente de 10 l a 20 l, y preferiblemente de 13 l a 16 l, con respecto a 1 kg de Compuesto [I] desde el punto de vista de la prevención de incrustaciones y de la eficiencia económica.

Como ejemplos específicos de un método de reacción, se incluyen: 1) un método que incluye la mezcla de un solvente, de Compuesto [I] y de un ácido y el sometimiento después de la mezcla a un tratamiento con calor y un tratamiento de eliminación de agua; 2) un método que incluye la adición de Compuesto [I] a una solución que contiene una mezcla de un solvente y un ácido mientras se somete el Compuesto [I] a un tratamiento con calor, seguido de un tratamiento de eliminación de agua; y 3) un método que incluye la mezcla y el calentamiento de un solvente y un ácido, la adición gota a gota de Compuesto [I] disuelto en el solvente y la realización luego de un tratamiento de eliminación de agua. El tratamiento térmico y el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción pueden ser también llevados a cabo al mismo tiempo.

La reacción química de la presente invención procede según el esquema siguiente. 15

** (Ver fórmula) **

En el esquema, A representa un ácido.

Primeramente, se convierte el Compuesto [I] mediante un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido. La deshidratación (propilidenación en la posición 11) procede debido al calentamiento, mediante lo cual se genera agua. Se elimina... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir ácido (Z) -11- (3-dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [II]:

** (Ver fórmula) **

o una sal de adición de ácido del mismo, consistiendo el procedimiento en someter el ácido 11-hidroxi-11- (3dimetilaminopropil) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético representado por la Fórmula [I]:

o una sal del mismo a un tratamiento con calor en un solvente y un tratamiento de eliminación de agua en un

** (Ver fórmula) **

sistema de reacción en presencia de un ácido seleccionado entre el grupo consistente en cloruro de hidrógeno, 15 ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es realizado usando un anhídrido de ácido carboxílico C3-C8.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, donde el anhídrido de ácido carboxílico C3-C8 es anhídrido acético.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es realizado por destilación azeotrópica.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, donde la destilación azeotrópica es realizada a presión reducida.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es realizado usando un haluro carboxílico C2-C8.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde el haluro carboxílico C2-C8 es cloruro de acetilo.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el tratamiento de eliminación de agua en el sistema de reacción es realizado usando un oxihaluro de azufre o de fósforo.

9. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el ácido es cloruro de hidrógeno.

10. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el tratamiento térmico es realizado a una temperatura de 70 a 120°C.

11. El procedimiento según la reivindicación 1, que es realizado en presencia de un cristal semilla de ácido (Z) -11- (3dimetilaminopropilideno) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acético o una sal de adición de ácido del mismo.

12. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el solvente orgánico es tolueno o clorobenceno.