Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides.

Compuesto de fórmula (III):**Fórmula**

donde

R1 se selecciona entre hidrógeno y un grupo protector de hidroxilo;

R se selecciona entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C1-C8, arilo o bencilo;

o un solvato del mismo.

Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con procedimientos para la obtención de esteroides con un grupo espirolactona en posición 17, en particular con la obtención industrial de 6β, 7β; 15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregna-4-en-21, 17-carbolactona, comúnmente conocido como Drospirenona, así como a intermedios útiles en dicho procedimiento. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos a los que hace referencia la invención, pueden ser por ejemplo, Drospirenona, Spirorenona o Prorerona, con particular interés en la Drospirenona de fórmula (I) :

O

O

O

(I) En particular, la Drospirenona tiene una actividad progestogénica, antimineralocorticoide y antiandrogénica, por lo que está siendo utilizada en composiciones farmacéuticas para su uso como contraceptivo. Se han descrito muchos procesos químicos para su obtención, donde existen como principales dificultades sintéticas: la disposición de los grupos ciclopropilos en la configuración Beta y la introducción del grupo lactona. En la patente DE 2 652 761 donde se describe por primera vez este compuesto, se describe una ruta sintética para su obtención donde se introduce el grupo lactona en etapas tempranas de la síntesis:

OO O

OO

HO

3 pasos O

3 pasos O

O

O

Este proceso presenta como principales inconvenientes: la introducción no diastereoselectiva del ciclopropilo en la posición 6, 7, que obliga a realizar purificaciones mediante técnicas no industriales como la cromatografía de columna y la inestabilidad del grupo lactona en posición 17, que es susceptible de isomerizarse, particularmente en medio ácido, tal y como se ha descrito en Steroids, 71, 745-50, 2006 y en la patente EP 0 918 791 B1, dando lugar a la isolactona, que constituye una de las principales impurezas asociadas al producto final. En particular, para evitar la isomerización de la lactona y la aparición de la isolactona como impureza asociada, muy

difícil de purificar, es deseable la utilización de una ruta de síntesis donde se consiga la introducción del grupo lactona como paso final de la síntesis y donde además se controlen las condiciones de reacción a la hora de su formación. En la patente US 4, 416, 985, se describe un proceso donde se solventa la introducción diastereoselectiva del ciclopropilo en posición 6, 7 y se obtiene la lactona en los últimos pasos de síntesis:

O

O

OH OH

HO HOOH

HO O

OH

CrO3/Pyr

HOO

donde la lactona es introducida de forma simultánea, mediante la adición de un alcohol propargílico que se somete a una hidrogenación y posterior oxidación del tetraol formado para dar el producto deseado. Sin embargo, las condiciones de oxidación de la etapa final, en presencia de un oxidante tóxico como el CrO3, dan lugar

a un producto que se purifica por columna cromatográfica y donde se produce la isomerización parcial de la lactona formada tanto por el medio ácido empleado como por la presencia de sales de cromo que ayudan a la isomerización. La patente europea EP 0918791 B1 pone de manifiesto los inconvenientes anteriormente expuestos y propone como solución suavizar las condiciones finales de oxidación del intermedio tetraol mediante la utilización de cantidades catalíticas de tricloruro de rutenio en presencia de bromato sódico. En estas condiciones, se aísla como intermedio el 5

β-hidroxi derivado:

que da lugar a la Drospirenona final mediante eliminación del grupo hidroxilo en medio ácido en condiciones controladas evitando así la aparición de la isolactona. En estas condiciones, se describe el aislamiento de la Drospirenona con una pureza cromatográfica de sólo el 93% y la necesidad de utilización de técnicas cromatográficas si se quiere obtener un producto de mayor pureza. La solicitud US 2005/192450 también utiliza el intermedio tetraólico para, mediante su oxidación, obtener directamente la Drospirenona final o aislando previamente el lactol derivado:

Las condiciones de oxidación descritas son variadas, como por ejemplo la utilización de MnO2, condiciones de oxidación de Oppenauer, NaClO en presencia de TEMPO etc. En este caso, la Drospirenona obtenida también se purifica por cromatografía en columna. Otras Patentes o solicitudes que siguen la misma estrategia de oxidación parcial o total del intermedio tetraólico en condiciones oxidantes son por ejemplo: EP 1 828 222 B1 y EP 1 746 101 B1. Como se puede apreciar, todas las propuestas sintéticas para la introducción del grupo lactona como paso final de la síntesis, tiene como estrategia una reacción de oxidación total o parcial del intermedio tetraol, seguido de una eliminación en medio ácido para dar la Drospirenona. En todos los casos , las condiciones finales de la última etapa implican reactivos de oxidación que complican la purificación del producto final y condiciones de eliminación en medio ácido que posibilitan la aparición de impurezas derivadas de la degradación de la lactona, como por ejemplo la isolactona.

Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar un procedimiento alternativo para la obtención de derivados de esteroides con función espirolactona, que supere la totalidad o parte de los problemas asociados con los procedimientos conocidos pertenecientes al estado de la técnica. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento para la preparación de esteroides, y en particular de Drospirenona, que permita la introducción del grupo lactona en posición 17, preferentemente como última etapa de síntesis, y que evite la utilización de reactivos oxidantes que complican la purificación final o condiciones ácidas que favorecen la degradación del producto final, con la aparición, por ejemplo, de la isolactona. La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado sorprendentemente que es posible introducir, de forma no oxidativa, un grupo lactona, mediante la introducción de un éster alquinilo, de forma particular un éster propargílico, en la posición 17 de un derivado de 6[beta], 7[beta], 15[beta], 16[beta]-dimetilen-17carbonilo esteroide de formula general (IV) , para dar lugar a un derivado de 6[beta], 7[beta], 15[beta], 16[beta]-dimetilen17-beta-hidroxi-17-alfa-carboxialquil-etinil esteroide de formula general (III) . Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta numerosas ventajas ya que se consigue en un solo paso de síntesis introducir la cadena lateral con el grupo carboxilo en forma de éster, necesario para la posterior

creación de la espirolactona. La presente invención proporciona, por tanto, un procedimiento eficiente de obtención de derivados de 6[beta], 7[beta], 15[beta], 16[beta]-dimetilen-17-hidroxi-17-carboxi-alquiletinil esteroides, de formula general (III) , o solvatos del mismo, que constituyen intermedios sintéticos útiles en la preparación de esteroides, particularmente de la Drospirenona.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (III) :

(III) donde R1 se selecciona entre hidrógeno y un grupo protector de hidroxilo;

R se selecciona entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C1-C8, arilo o bencilo;

o un solvato del mismo. Según otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) :

(IV)

con un éster propargílico de fórmula (V) :

H CO2R

(V)

donde R y R1 se definen como anteriormente, en presencia de una base. En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de Drospirenona (I) :

(I) , que comprende proporcionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente, y someter dicho compuesto a: 1) opcionalmente desprotección del hidroxilo en posición 3 cuando R1 es un grupo protector de hidroxilo, 2) oxidación del grupo hidroxilo en posición 3 para dar un compuesto de fórmula (II) :

(II) , y someter dicho compuesto (II) a una secuencia de reacciones seleccionadas entre las secuencias A, B y C donde la secuencia A comprende: a1) reacción de eliminación para dar el intermedio de fórmula (IIa) :

(IIa) , a2) reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pt para dar el intermedio de fórmula (IIc) :

(IIc) ,

y

a3) tratamiento en condiciones ácidas para dar lugar a la Drospirenona (I) ,

donde alternativamente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (III) :

(III)

donde R1 se selecciona entre hidrógeno y un grupo protector de hidroxilo; R se selecciona entre alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C1-C8, arilo o bencilo;

o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:

-un compuesto de formula (III) en el que R1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo sililado seleccionado entre trimetilsililo y terc-butildimetilsililo, -un compuesto de formula (III) en el que R es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y -un compuesto de formula (III) en el que R1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo sililado seleccionado entre trimetilsililo y terc-butildimetilsililo y R es alquilo C1-C8 lineal o ramificado.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 seleccionado entre:

OH OH CO2Et

CO2Et HO

TBDMSO

OH, OH, y

OH

CO2Et

TMSO

OH ,

o un solvato del mismo.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) :

(IV)

donde R1 es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, con un éster propargílico de fórmula (V) : H CO2R

(V)

donde R es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de una base.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde la base se selecciona entre dietilamiduro de litio, disiopropilamiduro de litio, hexametildisilazida de litio, amiduro de litio, amiduro de sodio, hidruro de litio, hidruro de sodio y sus mezclas.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en el que la reacción del compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y tolueno.

7. Procedimiento para la preparación de Drospirenona (I) :

(I) ,

que comprende proporcionar un compuesto de fórmula (III) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y someter dicho compuesto a: 1) opcionalmente desprotección del hidroxilo en posición 3 cuando R1 es un grupo protector de hidroxilo, 2) oxidación del grupo hidroxilo en posición 3 para dar un compuesto de fórmula (II) :

(II) , y someter dicho compuesto (II) a una secuencia de reacciones seleccionadas entre las secuencias A, B y C donde la secuencia A comprende: a1) reacción de eliminación para dar el intermedio de fórmula (IIa) :

(IIa) , a2) reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pt para dar el intermedio de fórmula (IIc) :

(IIc) ,

y

a3) tratamiento en condiciones ácidas para dar lugar a la Drospirenona (I) ,

donde alternativamente las etapas a2) y a3) transcurren en forma de “one-pot”;

la secuencia B comprende:

b1) reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pd para dar el intermedio de fórmula (IIb) :

O

(IIb) ,

y

b2) reacción de hidrogenación del intermedio (IIb) en presencia de un catalizador de Pt para dar lugar a la Drospirenona (I) ;

donde alternativamente las etapas b1) y b2) transcurren en forma de “one-pot”;

la secuencia C comprende:

c1) reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pt para dar lugar a los intermedios (IIe) y/o (IId) :

(IIe) (IId) c2) tratamiento en condiciones ácidas para dar lugar a la Drospirenona (I) , donde alternativamente las etapas c1) y c2) transcurren en forma de “one-pot”.

8. Procedimiento para la preparación de Drosperinona (I) según la reivindicación 7 que comprende: a) protección de un compuesto de fórmula (IVa) :

(IVa) ,

para dar un compuesto de fórmula (IVb) :

(IVb) ; b) reacción de un compuesto de fórmula (IVb) con un compuesto de fórmula (Va) : H CO2Et (Va) para dar un compuesto de fórmula (IIIb) :

(IIIb) , c) desprotección del hidroxilo en posición 3 para dar un compuesto de fórmula (IIIc) :

OH

(IIIc) , d) oxidación del grupo hidroxilo en posición 3 en presencia de una especie oxidante para dar un compuesto de fórmula (IIf) :

O (IIf) , e) reacción de eliminación para dar el intermedio de fórmula (IIg) :

(IIg) , 10 f) reacción de hidrogenación en presencia de en presencia de un catalizador de Pt para dar el intermedio de fórmula (IIh) :

(IIh) , y 15 g) tratamiento en presencia de un ácido para dar lugar a la Drospirenona (I) .

9. Procedimiento para la preparación de Drospirenona (I) :

(I) , que comprende proporcionar un compuesto de fórmula (III) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 20 someter dicho compuesto a: d1) reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pd o Pt para dar el intermedio de fórmula (VI) :

(VI)

d2) desprotección del hidroxilo en posición 3 cuando R1 es un grupo protector, seguido de una reacción de transesterificación para dar el compuesto de fórmula (VII) :

O

HO

d3) oxidación para dar el compuesto de fórmula (IId) :

O

OH

(IId)

de Pt es Pt/C.

15. Un compuesto seleccionado de la siguiente lista: OH

CO2R

(VII)

O

d4) reacción de eliminación para dar lugar a la Drospirenona (I) .

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde la etapa de desprotección del grupo hidroxilo se lleva a cabo en presencia de una sal de flúor seleccionada entre fluororuro de tetrabutilamonio, fluoruro de piridinio, fluoruro potásico y fluoruro amónico o de un catalizador ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido para-toluensulfónico y bisulfato potásico, o mezclas de los mismos.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 donde la etapa de oxidación se lleva a cabo en presencia de una especie oxidante seleccionada entre hipoclorito cálcico, ácido tricloroisocianúrico, TEMPO y mezclas 15 de los mismos.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 donde la reacción de eliminación se lleva a cabo en presencia de ácido para-toluensulfónico o bisulfato potásico.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 donde la etapa de tratamiento en condiciones ácidas

se lleva a cabo utilizando ácido para-toluensulfónico o bisulfato potásico. 20 14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13 donde el catalizador de Pd es Pd/C y el catalizador

OH

CO2R

R1O

O

OH, OH,

OH O

CO2R

O

O

OH ,

O

,

y

OH

CO2R

O

,

o un solvato de los mismos, donde R1 y R son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

16. Un compuesto según la reivindicación 15 seleccionado de:

OH OH

CO2Et

CO2Et

O

O

,

OH ,

OH OH

CO2Et

CO2Et

TBDMSO

O

OH , OH,

o un solvato de los mismos.