Proceso para la preparación de olopatadina.

Un método para la producción de olopatadina, comprendiendo el método las etapas de hacer reaccionar t-butiléster representado por la Fórmula (3):

**Fórmula**

con cloruro de 3-dimetilaminopropilmagnesio para producir t-butil-11-hidroxi-11-(3'-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetato representado por la Fórmula (9): **Fórmula**

y luego someter esto a una reacción de deshidratación y una reacción de desesterificación.

Proceso para la preparación de olopatadina La presente invención se refiere a un método para la producción de olopatadina que implica el uso de un alquiléster terciario de ácido oxodibenzoxepinacético.

Antecedentes de la técnica Los derivados de ácido dibenzoxepinacético son compuestos útiles en el campo farmacéutico. Por ejemplo, en lo que respecta a la olopatadina, un medicamento útil como fármaco antialérgico, se conoce un método de producción que incluye las etapas de llevar a cabo la reacción de un derivado de ácido dibenzoxepinacético con 2-amino-2metil-1-propanol para producir un derivado de oxazolina, y luego llevar a cabo una reacción con cloruro de 3dimetilaminopropilmagnesio, de acuerdo con el siguiente esquema (véase el documento JP-B-7-116174) .

También se conoce un método para la producción de olopatadina de acuerdo con el siguiente esquema, que incluye etapas de reducir un derivado de ácido dibenzoxepinacético para producir un derivado de dibenzoxepinetanol, 20 proteger el grupo hidroxi y luego llevar a cabo una reacción con cloruro de 3-dimetilaminopropilmagnesio (véase el documento JP -B-5-86925) .

Ambos métodos de producción anteriores tienen el problema de que se requieren procesos tediosos para la producción de los derivados de dibenzoxepina que se van a hacer reaccionar con el cloruro de 3dimetilaminopropilmagnesio.

Otros documentos se refieren a derivados de dibenz[b, e]exepina, tales como, por ejemplo, el documento US

5.116.863.

Divulgación de la invención Por consiguiente, si se ha encontrado un derivado de dibenzoxepina que se puede producir fácilmente y se puede convertir en olopatadina mediante una reacción con cloruro de 3-dimetilaminopropilmagnesio, sería posible fabricar olopatadina de una manera económica.

La invención se basa en el hallazgo de que un alquiléster terciario de ácido oxodibenzoxepinacético resuelve los problemas anteriores.

En particular, la invención se refiere a un método de acuerdo con la reivindicación 1. Como referencia y ampliación de la divulgación, se describe lo siguiente:

[2] un alquiléster terciario de acuerdo con [1], donde R1 y R2 representan cada uno un grupo metilo (un grupo alquilo C1) ;

[3] un método para la producción de un alquiléster terciario representado por la Fórmula (2) :

con anhídrido trifluoroacético y un alcohol terciario;

[4] un método para la producción de un alquiléster terciario representado por la Fórmula (2) :

con un compuesto de vinilideno representado por la Fórmula (4) :

donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-4 y un haluro de fósforo;

[5] un método para la producción de un alquiléster terciario representado por la Fórmula (2) :

donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo metilo C1-4, comprendiendo el método:

[Etapa 1] una etapa de una reacción de ftalida con cloruro de tionilo para producir cloruro de 2clorometilbenzoílo; 10 [Etapa 2] una etapa de una reacción del cloruro de 2-clorometilbenzoílo con metanol para producir 2

[Etapa 3] una etapa de una reacción del 2-clorometilbenzoato de metilo con 4-hidroxifenilacetato de metilo 15 representado por la Fórmula (6) :

para producir 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo representado por la Fórmula (7) :

[Etapa 4] una etapa de hidrolizar el 2- (4-metoxicarbonilmetilfenoximetil) benzoato de metilo para producir

[Etapa 5] una etapa de tratar el ácido 2- (4-carboximetilfenoximetil) benzoico con anhídrido trifluoroacético o un agente de halogenación y ciclar con un catalizador de ácido de Lewis para producir un ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) ; y

[Etapa 6] esterificar el ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) mediante un método descrito en [3]

o [4], y

[6] un método para la producción de olopatadina, comprendiendo el método las etapas de una reacción de un t-butiléster representado por la Fórmula (3) :

con cloruro de 3-dimetilaminopropilmagnesio para producir t-butil-11-hidroxi-11- (3'-dimetilaminopropil) -6, 11dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acetato representado por la Fórmula (9) :

Un alquiléster terciario representado por la Fórmula (2) :

donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-4, se puede producir mediante la esterificación de un ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) :

Los ejemplos específicos de los grupos alquilo representados por R1 y R2 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y el grupo n-butilo.

En un ejemplo preferido del alquiléster terciario representado por la Fórmula (2) , tanto R1 como R2 son grupos que es t-butil-11-oxo-6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acetato.

La esterificación se puede realizar, por ejemplo, con anhídrido trifluoroacético y un alcohol terciario representado por la Fórmula (10) :

un ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) en una cantidad de aproximadamente 1 a 1, 5 mol por cada mol del ácido carboxílico, y se agita a una temperatura de aproximadamente 0 a 50 ºC durante aproximadamente 0, 5 a 2 horas. A continuación, a esto, se añade una cantidad suficiente de un alcohol terciario representado por la Fórmula (10) y se agita a temperatura de aproximadamente 0 a 100 ºC durante aproximadamente 0, 5 a 10 horas.

Los ejemplos específicos de los alcoholes terciarios representados por la Fórmula (10) incluyen t-butanol, 2metilbutan-2-ol y 3-metilpentano-3-ol. Entre estos, se prefiere especialmente el t-butanol. El uso de t-butanol proporciona el t-butil-éster representado por la Fórmula (3) anterior.

Como otro método de esterificación, cabe mencionar un método que usa un compuesto de vinilideno representado por la Fórmula (4) :

donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-4 y un haluro de fósforo.

En este método, el ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) y el compuesto de vinilideno anterior reaccionan en presencia de un haluro de fósforo.

La cantidad del compuesto de vinilideno representado por la Fórmula (4) no se limita a ninguna en particular, y es preferentemente de aproximadamente 1, 5 a 10 mol, más preferentemente de 1, 8 a 5 mol por cada mol del ácido dibenzoxepinacético representado por la Fórmula (1) .

Los ejemplos específicos de los compuestos de vinilideno representados por la Fórmula (4) incluyen isobuteno, 2metilpropeno, 2-metil-1-buteno y 2-metil-1-penteno. Entre estos, se prefiere el isobuteno. El uso de isobuteno proporciona el t-butiléster representado por la Fórmula (3) anterior.

La cantidad del haluro de fósforo no se limita a ninguna en particular, y es preferentemente de 0, 05 a 1 mol, más preferentemente de 0, 15 a 0, 4 mol, por cada mol de ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) .

Los ejemplos de los haluros de fósforo incluyen el oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y ácido diclorofosfónico. Entre éstos, se prefieren el oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y ácido diclorofosfónico, prefiriéndose especialmente el oxicloruro de fósforo.

Más específicamente, el procedimiento puede ser el siguiente. Se disuelve un compuesto de vinilideno representado por la Fórmula (4) en un disolvente inerte tal como tolueno y clorobenceno, y a esto se añade un ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) . Además, a esto, se añade un haluro de fósforo y se agita a una temperatura de aproximadamente 15 a 60 ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. Durante este procedimiento, para potenciar la reacción, se usa preferentemente una cantidad catalítica de agua. La cantidad de agua es preferentemente de 0, 05 a 0, 25 mol, más preferentemente de 0, 07 a 0, 2 mol, por cada mol del ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) .

También se puede añadir un ácido carboxílico representado por la Fórmula (1) , un haluro de fósforo y una cantidad catalítica de agua a un disolvente inerte tal como tolueno y clorobenceno, y a esto, añadir sucesivamente un compuesto de vinilideno representado por la Fórmula (4) a una temperatura de aproximadamente 15 a 60 ºC.

En cualquiera de los métodos de esterificación anteriores, tras la reacción de esterificación, se puede someter la mezcla de reacción convenientemente a una separación de fases, un lavado, un secado, un aislamiento, una concentración, etc. de acuerdo con un método conocido según sea necesario, obteniéndose de este modo la sustancia deseada.

El ácido carboxílico representado... [Seguir leyendo]

1. Un método para la producción de olopatadina, comprendiendo el método las etapas de hacer reaccionar tbutiléster representado por la Fórmula (3) :

con cloruro de 3-dimetilaminopropilmagnesio para producir t-butil-11-hidroxi-11- (3'-dimetilaminopropil) -6, 11dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acetato representado por la Fórmula (9) :

y luego someter esto a una reacción de deshidratación y una reacción de desesterificación.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde la reacción de deshidratación y la reacción de desesterificación se llevan a cabo mediante la adición del 1 al 35% de ácido clorhídrico a t-butil-11-hidroxi-11- (3'dimetilaminopropil) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acetato en una cantidad de 1 a 5 mol por cada mol del t-butil-11hidroxi-11- (3'-dimetilaminopropil) -6, 11-dihidrodibenz[b, e]oxepin-2-acetato, y la agitación a una temperatura de 20 a 100 ºC durante 0, 5 a 10 horas.