Nuevos derivados de 6-triazolopiridazin-sulfanil benzotiazol y bencimidazol, su procedimiento de preparación, su aplicación como medicamentos, composiciones farmacéuticas y nueva utilización como inhibidores de Met.

Productos de fórmula (I"b) :

en la que

- Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de cloro o bien el radical:

con Rb que representa un átomo de halógeno o un radical S-heteroarilo opcionalmente sustituido con un radicalelegido entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos decarbono, NH2, NHalk y N(alk)2;

W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o el radical COR en el que R representa :

-un radical alquilo opcionalmente sustituido con OCH3 o NR3R4 ;

-un radical cicloalquilo

- un radical alcoxi opcionalmente sustituido con OCH3 o NR3R4, o un radical O-(CH2)n-OCH3 o un radical

O-(CH2)n-NR3R4; un radical O-fenilo u O-(CH2)n-fenilo, con n que representa un número entero de 1 a 2;

- o el radical NR1R2, en el que R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radicalcicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo opcionalmente sustituido conNR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 aeslabones y que contienen opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegidos entre O, S, N y NH;con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bienR3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno ovarios heteroátomos diferentes elegidos entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional quecontiene, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los radicales alquilo;

con el término radical alquilo o Alk que designa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,con el término radical cicloalquilo que designa un radical carbocíclico saturado que contiene 3 a 10 átomos decarbono,

con el término alcoxi que designa un radical que contiene de 1 a 4 átomos de carbono,

con el término heteroarilo que designa un radical monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 12 eslabones,estando dichos productos de fórmula (I''b) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras ydiastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales yorgánicas de dichos productos de fórmula (I''b).

Nuevos derivados de 6-triazolopiridazin-sulfanil benzotiazol y bencimidazol, su procedimiento de preparación, su aplicación como medicamentos, composiciones farmacéuticas y nueva utilización como inhibidores de Met

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 6-triazolopiridazin-sulfanil benzotiazol, su procedimiento de preparación, los nuevos intermedios obtenidos, su aplicación como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y la nueva utilización de tales derivados de 6-triazolopiridazin-sulfanil benzotiazol.

La presente invención se refiere más particularmente a nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol que presentan una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de proteínas, en particular, de quinasas.

Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia son compuestos citotóxicos que plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir por lo tanto en la utilización de medicamentos que actúen sobre vías metabólicas o elementos constitutivos de estas vías, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no sean expresados o se expresen minoritariamente en las células sanas. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos específicos de proteínas, tales como restos tirosina, serina o treonina. Dichas fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas: de esta manera, las proteínas quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la proliferación celular, la adhesión y motilidad celulares, la diferenciación celular o la supervivencia celular, jugando determinadas proteínas quinasas una función central en el inicio, desarrollo y terminación de los eventos del ciclo celular.

Entre las diferentes funciones celulares en las que está implicada la actividad de una proteína quinasa, determinados procesos representan dianas atractivas para tratar determinadas enfermedades. Como ejemplo, se puede citar principalmente la angiogénesis y el control del ciclo celular así como el de la proliferación celular, en los cuales las proteínas quinasas pueden jugar un papel esencial. Estos procesos son esenciales principalmente para el crecimiento de los tumores sólidos así como para otras enfermedades: principalmente las moléculas inhibidoras de dichas quinasas son susceptibles de limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como las observadas en los cánceres, y pueden intervenir en la prevención, regulación o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer o también la apoptosis neuronal.

El documento WO 2007/064797 describe derivados de triazolopiridazina como inhibidores de c-Met útiles en el tratamiento del cáncer.

La presente invención describe nuevos derivados nuevos dotados de efectos inhibidores sobre proteínas quinasas. Estos productos pueden así particularmente utilizarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden ser moduladas por la inhibición de proteínas quinasas.

Los productos según la presente invención presentan principalmente una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefieren la MET así como los mutantes de la proteína MET.

La presente invención se refiere igualmente a la utilización de dichos derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ser humano.

Así, uno de los objetos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerígena, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefiere la MET.

En la parte farmacológica a continuación, se muestra en ensayos bioquímicos y en líneas celulares, que los productos de la presente solicitud inhiben así principalmente la actividad de autofosforilación de la MET y la proliferación de las células cuyo crecimiento depende de la MET o de sus formas mutantes.

La MET, o Receptor del Factor de Crecimiento de Hepatocitos, es un receptor con actividad tirosina quinasa que se expresa en particular en las células epiteliales y endoteliales. El HGF, Factor de Crecimiento de Hepatocitos, está descrito como el ligando específico de la MET. El HGF es secretado por las células mesenquimales y activa el receptor MET que se homodimeriza. Como consecuencia, el receptor se autofosforila en las tirosinas del dominio catalítico Y1230, Y1234 e Y1235.

La estimulación de la MET por el HGF induce la proliferación, scattering (o dispersión) , motilidad celular, resistencia a apoptosis, invasión y angiogénesis.

La MET, de la misma manera que el HGF, se encuentra sobreexpresada en numerosos tumores humanos y en una gran variedad de cánceres. La MET también se encuentra amplificada en tumores gástricos y glioblastomas. También se han descrito numerosas mutaciones puntuales del gen de la MET en tumores, en particular en el dominio quinasa aunque también en el dominio yuxtamembrana y el dominio SEMA. La sobreexpresión, amplificación o las mutaciones provocan la activación constitutiva del receptor y una desregulación de sus funciones.

La presente invención se refiere así principalmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiproliferativo y antimetastásico, principalmente en oncología.

La presente invención se refiere igualmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiangiogénico, principalmente en oncología.

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I"b) :

en la que ! Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de cloro o bien el radical:

con Rb que representa un átomo de halógeno o un radical S-heteroarilo sustituido opcionalmente con un radical elegido entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHalk y N (alk) 2;

! W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o el radical COR en el que R representa :

o un radical alquilo sustituido opcionalmente con OCH3 o NR3R4 ;

o un radical cicloalquilo

o un radical alcoxi opcionalmente sustituido con OCH3 o NR3R4, o un radical O- (CH2) n- OCH3 o un radical O- (CH2) n-NR3R4; un radical O-fenilo o O- (CH2) n-fenilo, con n que representa un número entero de 1 a 2:

! -o el radical NR1R2, en el que R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 eslabones y que contienen opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegido (s) entre O, S, N y NH;

con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegido (s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los radicales alquilo;

con el término radical alquilo o Alk que designa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

con el término radical cicloalquilo que designa un radical carbocíclico saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono,

con el término alcoxi que designa un radical que contiene de 1 a 4 átomos de carbono,

con el término heteroarilo que designa un radical monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 12 eslabones,

estando dichos productos de fórmula (I''b) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I''b) .

En los productos de fórmula (I) y... [Seguir leyendo]

1. Productos de fórmula (I"b) :

en la que

- Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de cloro o bien el radical:

con Rb que representa un átomo de halógeno o un radical S-heteroarilo opcionalmente sustituido con un radical elegido entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHalk y N (alk) 2;

W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o el radical COR en el que R representa : -un radical alquilo opcionalmente sustituido con OCH3 o NR3R4 ; -un radical cicloalquilo

- un radical alcoxi opcionalmente sustituido con OCH3 o NR3R4, o un radical O- (CH2) n-OCH3 o un radical O- (CH2) n-NR3R4; un radical O-fenilo u O- (CH2) n-fenilo, con n que representa un número entero de 1 a 2;

- o el radical NR1R2, en el que R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con NR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 eslabones y que contienen opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegidos entre O, S, N y NH;

con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegidos entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los radicales alquilo;

con el término radical alquilo o Alk que designa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

con el término radical cicloalquilo que designa un radical carbocíclico saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono,

con el término alcoxi que designa un radical que contiene de 1 a 4 átomos de carbono,

con el término heteroarilo que designa un radical monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 12 eslabones,

estando dichos productos de fórmula (I''b) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I''b) .

2. Productos de fórmula (I"b) tal como se definen en la reivindicación 1, que responden a las fórmulas siguientes:

- (6-{[6- (4-fluorofenil) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1, 3-benzotiazol-2-il) carbamato de metilo

- (6-{[6- (4-fluorofenil) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1, 3-benzotiazol-2-il) carbamato de 1, 1-dimetiletilo

- 6-{[6- (4-fluorofenil) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1, 3-benzotiazol-2-amina

- 1- (2-morfolin-4-iletil) -3-[6- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridacin-3-ilsulfanil) -1, 3-benzotiazol-2-il]urea

- 1- (6-{[6- (4-fluorofenil) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1, 3-benzotiazol-2-il) -3- (2-morfolin-4-iletil) urea

- 1-{2-