N-fenil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-aminas sustituidas.

Un compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo,

en la cual:

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre elgrupo que consiste en hidroxilo, ciano, alquiloxi C1-6, benciloxi, RxRyN-C(≥O)- y RzO-C(≥O)-;

Rx y Ry representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquilo C3-6)-alquiloC1-4;

Rz representa hidrógeno o alquilo C1-3;

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, ciano, trifluorometilo,trifluorometoxi o metoxi; o

R4 y R5 cuando están unidos a 2 átomos de carbono vecinales forman conjuntamente un radical bivalente de fórmula-O-CF2-O-; o

una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo.

N-fenil-1- (4-piridinil) -1H-pirazol-3-aminas sustituidas La presente invención se refiere a derivados de N-fenil-1- (4-piridinil) -1H-pirazol-3-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. La invención se refiere particularmente a moduladores alostéricos positivos de receptores de acetilcolina nicotínicos, como moduladores alostéricos positivos que tienen la capacidad de aumentar la eficacia de agonistas de receptores nicotínicos

Técnica anterior antecedente El documento WO 2007/118903 describe 1-alquil-3-anilino-5-aril-1, 2, 4-triazoles como moduladores positivos de receptores de acetilcolina nicotínicos útiles para tratar trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos.

El documento WO 2005/051917 describe derivados de pirazolilo en la forma de fármacos para tratar regresiones neuronales agudas o crónicas.

El documento WO 2009/139544 describe derivados de 1-alquil-3-anilino-5-aril-pirazol como moduladores alostéricos positivos de receptores de acetil colina nicotínicos.

El documento EP 0248523 describe N- (4-metoxifenil) -1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-amina útil como un agente antiinflamatorio de amplio espectro.

Antecedentes de la invención Los receptores colinérgicos se unen normalmente a acetilcolina neurotransmisora endógena (ACh) , provocando así la apertura de canales de iones. Los receptores ACh en el sistema nervioso central de mamíferos pueden ser divididos en subtipos muscarínico (mAChR) y nicotínico (nAChR) basados en las actividades agonistas de la muscarina y la nicotina, respectivamente. Los receptores de acetil colina nicotínicos son cinco subunidades que contienen canales de iones cerrados a ligandos. Los miembros de la familia de génesis de la subunidad nAChR han sido divididos en dos grupos basados en sus secuencias de aminoácidos; un grupo contiene las denominadas subunidades β y un segundo grupo contiene subunidades α. Tres tipos de subunidades α, α7, α8 y α9 se ha mostrado que forman receptores funcionales cuando son expresados solos y, por tanto, se supone que forman receptores pentámeros homooligómeros.

Ha sido desarrollado un modelo de estado de transición alostérico del nAChR que implica al menos un estado en reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado “desensibilizado”, un procedimiento mediante el cual los receptores se hacen insensibles al agonista. Diferentes ligandos nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-) -nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado.

Los cambios de la actividad de receptores nicotínicos han estado implicados en un cierto número de enfermedades. Algunas de estas, por ejemplo, la miastenia grave y la epilepsia de lóbulos frontales nocturna dominante autosomal

(ADNFLE) están asociadas con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica debido a una disminución del número de receptores o una desensibilización aumentada.

Las reducciones en los receptores nicotínicos se ha postulado que median también en déficits cognitivos observados en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y Esquizofrenia.

Los efectos de la nicotina del tabaco están mediados también por receptores nicotínicos y como el efecto de la nicotina es estabilizar los receptores en estado desensibilizado, una actividad aumentada de los receptores nicotínicos puede reducir el deseo de fumar.

Los compuestos que se unen a nAChRs han sido sugeridos para el tratamiento de una gama de trastornos que implican una función colinérgica reducida como déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención y pérdida de memoria. La modulación de la actividad del receptor nicotínico α7 se espera que sea beneficiosa en un cierto número de enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención ansiedad, esquizofrenia, manía, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral y otros trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos en los que haya pérdida de sinapsis colinérgicas, que incluyen desfase horario, adicción a la nicotina y dolor.

Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es 65 problemático porque el ACh no solamente se activa, sino que también bloquea la actividad receptora a través de procedimientos que incluyen la desensibilización y bloqueo no competitivo. Además, la activación prolongada parece que induce una inactivación de larga duración. Por lo tanto, los agonistas de ACh se uede esperar que reduzcan la actividad así como que la mejoren.

En los receptores nicotínicos en general, y de forma particular en el receptor nicotínico α7, la desensibilización limita 5 la duración de la acción de un agonista aplicado.

Descripción de la invención Se ha encontrado que ciertos derivados de pirazol nuevos pueden aumentar la eficacia de agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) . Los compuestos que tienen este tipo de acción (denominados en lo sucesivo “moduladores alostéricos positivos”) es probable que sean útiles para el tratamiento de estados asociados con reducciones de la transmisión nicotínica. En un ajuste terapéutico, estos compuestos podrían restaurar la comunicación interneuronal normal sin afectar al perfil temporal de activación. Además, los moduladores alostéricos positivos no se espera que produzcan la inactivación a largo plazo de receptores que se pueden producir con una aplicación prolongada de agonistas.

Los moduladores nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades de dificultad intelectual, enfermedades inflamatorias y estados en los que es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico α7.

La presente invención se refiere a derivados de N-fenil-1- (4-piridinil) -1H-pirazol-3-amina que tienen propiedades moduladoras alostéricas positivas, en particular aumentando la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico α7. Considerando la farmacología anteriormente mencionada de los presente derivados, se deduce que pueden ser adecuados para ser usados como un medicamento. La invención se refiere adicionalmente a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere también al uso de estos derivados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades de dificultad intelectual, enfermedades inflamatorias y estados en los que es beneficiosa una modelación del receptor nicotínico α7. La invención se refiere también a estos derivados para ser usados en el tratamiento y la prevención de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades de impedimento intelectual,

enfermedades y estados inflamatorios en los que es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico α7.

Hay una fuerte necesidad de nuevos moduladores alostéricos positivos que tengan la capacidad de aumentar la eficacia de los agonistas de receptores nicotínicos, abriendo así nuevas vías para el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos de impedimento intelectual o enfermedades inflamatorias. Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil. Consecuentemente, es un objeto de la presente invención proporcionar estos nuevos compuestos.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos según la fórmula (I)

y sus formas estereoisómeras, en la cual:

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alquiloxi C1-6, benciloxi, RxRyN-C (=O) - y RzO-C (=O) -;

Rx y Ry representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 (cicloalquilo C3-6) -alquilo C1-4; Rz representa hidrógeno o alquilo C1-3;

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o metoxi; o R4 y R5 cuando están unidos a 2 átomos de carbono vecinales forman conjuntamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual:

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alquiloxi C1-6, benciloxi, RxRyN-C (=O) - y RzO-C (=O) -;

Rx y Ry representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquilo C3-6) -alquilo 15 C1-4;

Rz representa hidrógeno o alquilo C1-3;

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, ciano, trifluorometilo, 20 trifluorometoxi o metoxi; o R4 y R5 cuando están unidos a 2 átomos de carbono vecinales forman conjuntamente un radical bivalente de fórmula -O-CF2-O-; o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual:

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R3 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, ciano, metoxi, benciloxi, RxRyN-C (=O) - y RzO-C (=O) -;

Rx y Ry representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquilo C3-6) -alquilo 35 C1-4;

Rz representa hidrógeno o alquilo C1-3;

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o 40 metoxi; o R4 y R5, cuando están unidos a 2 átomos de carbono vecinales, forman conjuntamente un radical bivalente de fórmula -O-CF2-O-; o 45 una sal por adición farmacéuticamente aceptables o un hidrato o un solvato del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual:

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente halo, alquilo C1-6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o 50 metoxi; o R4 y R5 cuando están unidos a 2 átomos de carbono vecinales forman conjuntamente un radical bivalente de fórmula -O-CF2-O-.

4. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual:

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R3

es metilo; hidroximetilo; hidroxipropilo; (2R) -2-hidroxibutilo; (2S) -2-hidroxibutilo; metoximetilo; cianometilo; carboximetilo; carboxietilo; 2-metoxi-2-oxoetilo; 3-metoxi-3-oxopropilo; 2-metilamino-2-oxoetilo; 2-etilamino-2ºxoetilo; 2-[ (ciclopropilmetil) amino]-2-oxoetilo; 2- (ciclopropilamino) -2-oxoetilo; 2- (ciclobutilamino) -2-oxoetilo; 3 (dimetilamino) -3-oxopropilo; benciloximetilo; benciloxipropilo; o 2-[ (1-metiletil) amino]-2-oxoetilo;

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, cloro, flúor, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o metoxi, o R4 y R5, cuando están unidos a 2 átomos de carbono vecinales, forman conjuntamente un radical bivalente de fórmula -O-CF2-O-; o 15 una sal por adición, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el que al menos uno de R4, R5

o R6 es distinto de hidrógeno. 20

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

7. Un procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 6, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. Un producto, que comprende: 30

(a) un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, y

(b) un agonista de receptor nicotínico α7 seleccionado entre monohidrocloruro de éster 4-bromofenílico de ácido 1, 4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A) ; (-) -espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3, 5'-oxazolidina]-2'-ona;

(+) -N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzo[b]furan-2-carboxamida; dihidrocloruro de 3-[ (2, 4-dimetoxi) bencilideno]anabaseina (GTS-21) ; [hidrocloruro de N-