Moduladores de INDOLSUFONAMIDA de receptores de PROGESTERONA.

Un compuesto de fórmula

en la que:

n es 1 o 2;

R1 está seleccionado de:

alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-OR9,cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo, -SOnR11, alquil C1-C6-S-R9, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo,en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, tetrahidrofuranilo ytetrahidropiranilo, mencionados ya sea individualmente o en combinación con un resto alquilo estánopcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, con la condición de que el arilo y heteroarilo noestén solamente di o tri sustituidos con sustituyentes alcoxi;

R2 está seleccionado de: H, halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4,alquinilo C2-C4;

R3 está seleccionado de: benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, benzotiofenilo,cromenon-2-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-onilo, 1,3,-dihidro-indol-2-onilo, furanilo, indan-1-onilo, indazolilo, isobenzofuran-1-onilo,isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,tiofenilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 grupos seleccionadosindividualmente de: halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -C(S)NR9R9, -C≥N-OR10 y C(O)R12;

R4, R5 y R7 están seleccionados cada uno independientemente de: H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-C6,haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4;

R6 está seleccionado de: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquilC1-C6 cicloalquilo, alquenilo C2-C6, heterociclilo y alquil C0-C6 NR9R10;

R8 está seleccionado de: H, alquilo C1-C4;

R9 está seleccionado individualmente de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C0-C6 heterociclilo, alquilC1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C0-C6 heteroarilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquiloC3-C8;

R10 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

R11 está seleccionado de: alquilo C1-C6, -NR9R9, alquil C0-C6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, en el que losgrupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos seleccionadosindividualmente de halo, -CN y -O-alquilo C1-C3;

R12 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquilC0-C6 heteroarilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y cicloalquilo C3-C8;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Moduladores de indolsulfonamida de receptores de progesterona Campo de la invención La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, la farmacología y la medicina. Además, la presente invención se refiere a nuevos compuestos y procedimientos, útiles para el tratamiento de tumores, trastornos ginecológicos y síntomas y secuelas relacionados.

Antecedentes de la invención Los leiomiomas son los tumores no cancerosos más comunes en las mujeres en edad fértil. Se considera que los leiomiomas uterinos (o fibromas) son tumores benignos del tejido muscular y conectivo que se desarrollan dentro de o están unidos a, la pared uterina. A partir de las exploraciones realizadas por ultrasonido se calcula que más del 70 % de las mujeres desarrollarán fibromas para cuando lleguen a la menopausia. (Baird y col., Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 188: 100-107; y Cramer y col. Am. J. Clin Pathol. 1990, 90: 435-438) . Aunque no todas las mujeres presentan síntomas que justifiquen la terapia, un número significativo de mujeres experimentan síntomas de moderados a graves, que incluyen sangrado uterino anormal, presión y dolor en la pelvis y disfunción reproductiva.

Las actuales terapias de tratamiento incluyen la intervención quirúrgica, tal como, histerectomías y miomectomías. Los procedimientos menos invasivos incluyen: embolización de la arteria uterina y la termoablación por coagulación. Las terapias médicas incluyen el tratamiento hormonal. Actualmente, el único tratamiento hormonal aprobado por la FDA es el uso de un agonista de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) en el preoperatorio con hierro. (Walker and Stewart, Science.2005; 308; 1589-1592) . La terapia con agonistas de la GnRH a menudo está limitada a 1-3 meses debido a la pérdida de hueso mensurable que, con el uso a largo plazo, da lugar a osteoporosis. Además, los miomas tratados con agonistas de la GnRH a menudo vuelven a tener el tamaño previo al tratamiento a pocas semanas de dejar la terapia. Por consiguiente, este tratamiento se utiliza a menudo para reducir el tamaño del mioma y permitir que la mujer se prepare para su eventual eliminación quirúrgica. (Stewart, Lancet, 2001; 357; 293298) .

Estas opciones tienen consecuencias no deseables para las mujeres que tienen planes de concebir en un momento posterior. Obviamente, una histerectomía prohibiría la concepción posterior, y las otras opciones quirúrgicas también presentan riesgos, como la rotura del útero y los fibromas recurrentes. El tratamiento médico también puede causar efectos secundarios significativos. Por ejemplo, los agonistas de la GnRH producen unas condiciones fisiológicas en el cuerpo que son muy similares a las de la menopausia, con los efectos secundarios asociados, tales como los sofocos, la sequedad vaginal y, como se señaló anteriormente, la pérdida de densidad ósea. Estos y otros problemas ponen de relieve la continua necesidad de tratar y aliviar los trastornos ginecológicos tales como los miomas en general y, más específicamente pero no exclusivamente, los leiomiomas, la endometriosis y sus síntomas concomitantes.

Como antecedente adicional, las siguientes referencias describen estructuras de indol o indolina y su uso terapéutico.

Merce y col. en el documento WO 2005/013976 dan a conocer derivados de indol-6 sulfonamida de la fórmula siguiente sustituidos como se describe en el mismo documento:

que se indica que son útiles como moduladores de 5-HT-6.

Hsieh y col. en el documento US 6.933.316 dan a conocer compuestos de indol de la fórmula siguiente y sustituidos como se describe en el mismo documento:

que se indica que presentan actividades contra el cáncer y funcionan dirigidos específicamente a la polimerización/despolimerización de microtúbulos.

Las referencias anteriores no describen tratamientos eficaces para el crecimiento anormal de tejidos ni compuestos útiles como ligandos del receptor de progesterona. Además, los compuestos descritos presentan una o más características indeseables, entre las que se incluyen la baja biodisponibilidad, la baja afinidad de unión a la progesterona, la unión no específica a los receptores de hormonas en general, es decir, la ausencia de unión específica al receptor de progesterona (PR) , y poca o ninguna eficacia en el tratamiento de tumores en general y, más específicamente, poca o ninguna eficacia en el tratamiento de los miomas, leiomiomas y la endometriosis. Por

consiguiente, sigue existiendo una necesidad significativa de compuestos y procedimiento (s) de tratamiento eficaces para los tumores, trastornos ginecológicos y sus secuelas relacionadas. La presente invención aborda estas necesidades.

Resumen de la invención A menos que se especifique lo contrario, en la presente solicitud el sistema de numeración que se usa para el 15 núcleo indol que se ilustra a continuación es el siguiente:

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

en la que n es 1 o 2 y R1-R8 se describen en el presente documento. Para aplicaciones seleccionadas, los 20 compuestos preferidos de la presente invención son moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRM) .

En otra forma, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula I como se ha definido anteriormente y uno o más de los siguientes: un vehículo, un diluyente y un excipiente.

La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula I anterior. En una forma, el procedimiento incluye la combinación de un compuesto de Fórmula II

con una base y R6SO2Cl. Este procedimiento también puede incluir la reducción del grupo nitro en un compuesto de la Fórmula IIA, que se presenta a continuación, a la amina.

En otra forma, el procedimiento incluye la sustitución del halógeno (X) de la posición 3 del indol en la Fórmula III siguiente por R3 como se describe en el presente documento. Este procedimiento puede incluir primero sustituir el halógeno por un grupo saliente más reactivo tal como el grupo dioxaborolano formado a partir de bis (pinacolato) de diboro, por 10 ejemplo.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal, un solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la modulación de la actividad del receptor de progesterona en un mamífero, incluidos no humanos y humanos (más específicamente hembras) . En una forma de realización de 15 preferencia, el compuesto de Fórmula I o una sal, un solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptable del mismo presenta un alto grado de selectividad de unión al receptor de progesterona (PR) . En una forma de realización de más preferencia, los compuestos presentan una selectividad de unión al receptor de progesterona mayor o igual a aproximadamente 5 veces la que presentan para el receptor de andrógenos (AR) , el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR) , tal como se 20 determina mediante la comparación de los valores de CI50 individuales o los valores de Ki de los respectivos ensayos de unión. En otra forma de realización de preferencia, el compuesto de Fórmula I o una sal, un solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptable del mismo, es capaz de, o se selecciona para, obtener un efecto agonista del PR, un efecto antagonista del PR, un efecto agonista parcial del PR

o un efecto antagonista parcial del PR, o una mezcla de estos efectos.

En otra forma más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento o la mejora de los efectos de uno o más de: tumores, neoplasias, miomas, leiomiomas (fibromas uterinos) , endometriosis

(adenomiosis) , adherencias peritoneales posoperatorias, hiperplasia de endometrio, síndrome de ovario poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas del útero, ovario, mama, colon y próstata, infertilidad, control de la fertilidad, función sexual femenina, otros síndromes ginecológicos o menstruales, tales como el sangrado anormal o disfuncional, la amenorrea, menorragia, hipermenorrea y dismenorrea, o secuelas patológicas debidas a los trastornos/síndromes anteriores en un mamífero, incluidos no humanos y humanos (más específicamente hembras) .

En otra forma más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de la endometriosis o de los síntomas y las secuelas patológicas debidos a la endometriosis.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula en la que:

n es 1 o 2;

R1 está seleccionado de: alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-OR9, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo, -SOnR11, alquil C1-C6-S-R9, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, mencionados ya sea individualmente o en combinación con un resto alquilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, con la condición de que el arilo y heteroarilo no estén solamente di o tri sustituidos con sustituyentes alcoxi;

R2 está seleccionado de: H, halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4;

R3 está seleccionado de: benzo[1, 3]dioxolilo, benzofuranilo, benzo[1, 2, 5]tiadiazolilo, benzotiofenilo, cromenon-2-ilo, 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo, 2, 3-dihidro-1H-indolilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-onilo, 1, 3, -dihidro-indol-2-onilo, furanilo, indan-1-onilo, indazolilo, isobenzofuran-1-onilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolinilo, tiofenilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de: halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -C (S) NR9R9, -C=N-OR10 y C (O) R12;

R4, R5 y R7 están seleccionados cada uno independientemente de: H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4;

R6 está seleccionado de: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquenilo C2-C6, heterociclilo y alquil C0-C6 NR9R10;

R8 está seleccionado de: H, alquilo C1-C4;

R9 está seleccionado individualmente de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C0-C6 heterociclilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C0-C6 heteroarilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8;

R10 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

R11 está seleccionado de: alquilo C1-C6, -NR9R9, alquil C0-C6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, en el que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de halo, -CN y –O-alquilo C1-C3;

R12 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C0-C6 heteroarilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y cicloalquilo C3-C8;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 está seleccionado de: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C4-O-alquil C1-C4;

R2 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8; R3 está seleccionado de: un fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado de tiofenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzo[1, 2, 5]tiadiazolilo, benzo[1, 3]dioxolilo, quinolinilo, indan1-onilo; cada uno opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos seleccionados individualmente

de: halo, -CN, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -NO2, -O-alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 y -C (O) R12; R4, R5 y R7 son cada uno individualmente H, halo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R6 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alquil C0-C6 cicloalquilo; R8 es H; R12 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo y cicloalquilo C3-C8;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

5. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-fluoro-4- (1- (S-3-metoxipropan-2-il) -6-metanosulfonilamino-1Hindol-3-il) -benzonitrilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos uno de: un vehículo, un diluyente y un excipiente.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

en la que:

n es 1 o 2;

R1 está seleccionado de: alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-OR9, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo, -SOnR11, alquil C1-C6-S-R9 y tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, mencionados ya sea individualmente o en combinación con un resto alquilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, con la condición de que el arilo y heteroarilo no estén solamente di o tri sustituidos con sustituyentes alcoxi;

R2 está seleccionado de: H, halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4;

R3 está seleccionado de: benzo[1, 3]dioxolilo, benzofuranilo, benzo[1, 2, 5]tiadiazolilo, benzotiofenilo, cromenon-2-ilo, 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo, 2, 3-dihidro-1H-indolilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-onilo, 1, 3, -dihidro-indol-2-onilo, furanilo, indan-1-onilo, indazolilo, isobenzofuran-1-onilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolinilo, tiofenilo, tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de: halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -C (S) NR9R9, -C=N-OR10 y C (O) R12;

R4, R5 y R7 están seleccionados cada uno independientemente de: H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4;

R8 está seleccionado de: H, alquilo C1-C4;

R9 está seleccionado individualmente de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C0-C6 heterociclilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C0-C6 heteroarilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8;

R10 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

R11 está seleccionado de: alquilo C1-C6, -NR9R9, alquil C0-C6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, en el que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados individualmente de halo, -CN y –O-alquilo C1-C3;

R12 está seleccionado de: H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C0-C6 heteroarilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y cicloalquilo C3-C8;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

comprendiendo dicho procedimiento combinar un compuesto de Fórmula II con una base y R6SO2Cl,

en el que R6 está seleccionado de: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquenilo C2-C6, heterociclilo y alquil C0-C6 NR9R10;

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de leiomiomas en un mamífero.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de la endometriosis.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de leiomiomas o endometriosis.