Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas.

Una formulación liofilizada que comprende:

(i) un compuesto de equinocandina,

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;

(ii) un tensioactivo formador de micelas farmacéuticamente aceptable que es polisorbato 80, polisorbato 40 o polisorbato en una cantidad mayor de 5% en peso de la formulación; en donde la relación en peso de (i) a (ii) es de 1:1,75 a 1:25; y

(iii) un agente de carga que es manitol;

(iv) un tampón que es ácido tartárico;

en donde dicho compuesto de equinocandina se representa por la siguiente estructura: **Fórmula**

en donde:**Fórmula**

R1, R2, R3, R6, R7 y R10 son hidroxi;

R4 es metilo;

R5 y R11 son metilo;

R8 es -OH.

Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas.

Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de equinocandina, en particular, a la incorporación de tensioactivos formadores de micelas para potenciar la estabilidad y la solubilidad en agua.

Antecedentes de la invención Las formulaciones parenterales (ip) de fármacos farmacéuticos se pueden administrar a pacientes mediante metodología intramuscular (im) , intravenosa (iv) o subcutánea. La formulación que se desarrolla para un fármaco particular depende de una variedad de cuestiones. Por ejemplo, se sabe bien en la técnica que una formulación debe ser soluble en agua y estable. Si está liofilizada, la formulación debe ser capaz de formar una torta bien formada y poder reconstituirse fácilmente (normalmente en menos de 1 minuto) . Finalmente, la formulación debe tener un aspecto aceptable y prepararse a partir de excipiente seguros generalmente aceptados.

La estabilidad es una consideración importante cuando se diseña una formulación, en especial para aplicaciones ip. Por razones prácticas, se debe poder almacenar la formulación durante al menos 2 años. Por lo tanto, a menudo es conveniente liofilizar la formulación para conseguir una mejor vida en anaquel y almacenamiento a temperatura ambiente.

La inestabilidad y poca solubilidad en agua (<0, 1 mg/ml) de los compuestos de equinocandinas, los hacen particularmente difíciles de formular. La mayoría de las formulaciones ensayadas hasta la fecha tienen una vida en anaquel menor de 1 año. En general, se requiere una vida en anaquel de dos años o más. Por consiguiente, una formulación que contiene un compuesto de equinocandina puede requerir liofilización para lograr la estabilidad necesaria.

La poca solubilidad en agua de los compuestos de equinocandinas proporciona otro reto en la formulación de una formulación ip que contiene materiales activos de equinocandinas. Un método de formulación de dichos compuestos es por la adición de un tensioactivo que potencia la solubilidad del fármaco. Sin embargo, se conoce en general en la técnica que el uso de un tensioactivo por encima de una determinada concentración en general limita la capacidad de liofilización de la formulación. Una formulación liofilizada típica tiene una concentración de tensioactivo menor de 5% en peso. De acuerdo con un estudio de mercado de formulaciones farmacéuticas liofilizadas que contienen tensioactivos, la concentración de tensioactivo normalmente es menor de 5% en peso del producto liofilizado. Véase, Carpenter et al., Pharm. Res., 14 (8) , 969-975, 1977 to 1997, Physicians Desk Reference. 50th edition, Medical Economics, Co. NJ (1996) . Se cree en general que una formulación con concentraciones mayores de tensioactivo no es probable que forme un producto liofilizado con características deseables. Específicamente, la presencia de tensioactivo hace que la torta liofilizada "colapse" dando como resultado un residuo en el fondo del vial en lugar de una torta bien formada. El residuo en general es menos estable, difícil de reconstituir y no reproducible.

Debido a la poca solubilidad en agua de los compuestos de equinocandinas, en general se requiere 2-4% (en peso por volumen) de un tensioactivo para obtener una concentración aceptable del compuesto de equinocandina en disolución. Como se ha discutido antes, la liofilización está dificultada con este nivel de tensioactivo. Por lo tanto, es necesaria una formulación que mejore la solubilidad de los compuestos de equinocandinas en agua, pero que permita la liofilización para obtener una estabilidad óptima.

El documento EP- A-561639 describe agentes antifúngicos peptídicos cíclicos y procedimientos para su preparación.

Resumen de la invención Los autores de la invención han descubierto un grupo de tensioactivos que solubilizan compuestos de equinocandinas en altas concentraciones y sorprendentemente retienen la capacidad de liofilización de la formulación. La presente invención proporciona una formulación liofilizada que comprende:

(i) un compuesto de equinocandina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;

(ii) un tensioactivo formador de micelas farmacéuticamente aceptable que es polisorbato 80, polisorbato 40 o polisorbato 20 en una cantidad mayor de 5% en peso de la formulación; en donde la relación en peso de (i) a (ii) es de 1:1, 75 a 1:25; y

(iii) un agente de carga que es manitol;

(iv) un tampón que es ácido tartárico;

en donde dicho compuesto de equinocandina se representa por la siguiente estructura:

R1, R2, R3, R6, R7 y R10 son hidroxi;

R4 es metilo; R5 y R11 son metilo; R8 es -OH; R9, es -H; y

sales del mismo farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona un procedimiento para hacer esta formulación liofilizada, comprendiendo el procedimiento, en el siguiente orden, las etapas de:

(i) disolver en un disolvente acuoso un compuesto de equinocandina como se ha definido antes o un complejo de equinocandina/hidrato de carbono que contiene dicho compuesto de equinocandina, en presencia del

tensioactivo formador de micelas farmacéuticamente aceptable, en donde dicho tensioactivo está presente en una cantidad mayor de 1% en peso por volumen de disolución,

(ii) esterilizar por filtración dicha disolución; y

(iii) liofilizar dicha disolución.

en donde el agente de carga y el tampón se añaden antes de la etapa (iii) .

Opcionalmente, se pueden añadir uno o más agentes estabilizantes, agentes de tonicidad o combinaciones de los mismos, antes de la etapa (iii) de liofilización.

La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar una formulación parenteral que 5 comprende preparar una formulación liofilizada por un procedimiento como se ha definido antes y reconstituir la formulación liofilizada en un disolvente no tóxico.

La formulación de la disolución farmacéutica puede contener opcionalmente un agente de tonicidad. La relación en peso de equinocandina a tensioactivo es de 1:1, 75 a 1:25 (más preferiblemente una relación de 1:2 a 1:3) y el compuesto de equinocandina está presente en una cantidad mayor o igual a 1 mg/ml. El tensioactivo en general está

presente en una cantidad mayor de 1% en peso por volumen.

En la formulación farmacéutica liofilizada, el tensioactivo formador de micelas está presente en una cantidad mayor de 5% en peso en el producto liofilizado, y la relación de equinocandina a tensioactivo es de 1:1, 75 a 1:25 (preferiblemente una relación de 1:2 a 1:3) . La formulación farmacéutica liofilizada contiene un tampón.

También se proporciona una preparación alternativa para una formulación liofilizada que comprende (i) tamponar un disolvente acuoso no tóxico a un pH entre 4, 0 y 5, 0 para formar una disolución tamponada; (ii) añadir a la disolución tamponada el tensioactivo formador de micelas, farmacéuticamente aceptable; (iii) enfriar la disolución de la etapa (ii) a una temperatura entre 5º y 15ºC (preferiblemente entre 7ºC y 10ºC) para formar una disolución enfriada; (iv) añadir una suspensión que comprende un compuesto de equinocandina o complejo de equinocandina/hidrato de carbono y un segundo disolvente acuoso no tóxico a la disolución enfriada; (v) esterilizar por filtración dicha disolución de la etapa (iv) ; y (vi) liofilizar dicha disolución de la etapa (v) . Se pueden añadir opcionalmente uno o más agentes de carga, agentes estabilizantes y/o agentes de tonicidad, antes de la esterilización por filtración.

Otra realización de la presente invención es una formulación liofilizada como se ha descrito antes para usar en el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero.

Otra realización de la presente invención es el uso de una formulación liofilizada como se ha descrito antes en la 25 fabricación de un medicamento para tratar una infección fúngica en un mamífero.

En la presente memoria las cantidades y porcentajes se describen en unidades de peso salvo que se exponga lo contrario.

El término "equinocandina" se refiere a un compuesto que tiene la siguiente estructura general:

en donde R es R1, R2, R3, R6, R7 y R10 son hidroxi; R4 es metilo; R5 y R11 son metilo; R8 es -OH, y R9, es -H.

"Complejo de equinocandina/hidrato de carbono" se refiere a un complejo cristalino formado entre un compuesto de equinocandina y un hidrato de carbono cuando la equinocandina se recristaliza en un disolvente en presencia del 5 hidrato de carbono. Se puede encontrar una descripción más... [Seguir leyendo]

1. Una formulación liofilizada que comprende:

(i) un compuesto de equinocandina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;

(ii) un tensioactivo formador de micelas farmacéuticamente aceptable que es polisorbato 80, polisorbato 40 o polisorbato 20 en una cantidad mayor de 5% en peso de la formulación; en donde la relación en peso de (i) a (ii) es de 1:1, 75 a 1:25; y

(iii) un agente de carga que es manitol;

(iv) un tampón que es ácido tartárico; en donde dicho compuesto de equinocandina se representa por la siguiente estructura:

R1, R2, R3, R6, R7 y R10 son hidroxi; R4 es metilo;

R5 y R11 son metilo; R8 es -OH;

R9, es -H; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables. 2. La formulación de la reivindicación 1, en donde dicho tensioactivo está presente en dicha formulación con una

relación en peso de equinocandina a tensioactivo de 1:2 a 1:3.

3. La formulación de la reivindicación 1 ó 2, que además comprende un agente estabilizante que es manitol, sacarosa, trealosa, fructosa, lactosa o una combinación de los mismos. 4. Un procedimiento para hacer una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que

comprende, en el siguiente orden, las etapas de:

(i) disolver en un disolvente acuoso un compuesto de equinocandina como se define en la reivindicación 1 o un complejo de equinocandina/hidrato de carbono que contiene dicho compuesto de equinocandina, en presencia del tensioactivo formador de micelas farmacéuticamente aceptable, en donde dicho tensioactivo está presente en una cantidad mayor de 1% en peso por volumen de disolución,

(ii) esterilizar por filtración dicha disolución; y

(iii) liofilizar dicha disolución. en donde el agente de carga y el tampón se añaden antes de la etapa (iii) .

5. El procedimiento de la reivindicación 4, que además comprende la etapa de añadir uno o más agentes estabilizantes, agentes de tonicidad o combinaciones de los mismos, antes de la etapa (iii) .

6. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde la etapa (i) comprende las etapas de:

(a) tamponar un disolvente acuoso no tóxico a un pH entre 4, 0 y 5, 5 para formar una disolución tamponada;

(b) añadir a dicha disolución tamponada el tensioactivo formador de micelas, farmacéuticamente aceptable;

(c) enfriar la disolución de la etapa (b) a una temperatura entre 5º y 15ºC para formar una disolución enfriada;

(d) añadir una suspensión que comprende el compuesto de equinocandina o complejo de equinocandina/hidrato de carbono, y un segundo disolvente acuoso no tóxico a dicha disolución enfriada,

en donde el agente de carga se añade antes de la etapa (ii) .

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en donde dicha temperatura en la etapa (c) es de 7ºC a 10ºC.

8. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 7, que además comprende la etapa de añadir uno o más agentes estabilizantes, agentes de tonicidad o combinaciones de los mismos, antes de la etapa de esterilización por filtración.

9. Un procedimiento para preparar una formulación parenteral que comprende preparar una formulación liofilizada por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 y reconstituir la formulación liofilizada en un disolvente acuoso no tóxico.

10. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero.

11. Uso de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección fúngica en un mamífero.