Derivados de aminodihidrotiazina como inhibidores de BACE para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

en la que:

n es 0,

1 o 2;

R1 es pirimidinilo, pirazinilo opcionalmente sustituido con cloro o flúor, o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno, de manera independiente, entre cloro, flúor y alcoxi C1-C3;

R2 es seleccionado, en cada caso de manera independiente, entre cloro o flúor;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi; y

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de aminodihidrotiazina como inhibidores de BACE para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades y trastornos en los que participa el péptido amllolde (5 (A(5), un segmento peptidlco neurotóxico y altamente agregante de la protelna precursora amiloide (APP). En concreto, se proporcionan potentes Inhibidores de p-secretasa o enzima de escisión de la proteína precursora amllolde en el sitio p (BACE). La Inhibición total o parcial de BACE ha mostrado tener un efecto importante en las patologías relacionadas con la placa y dependientes de la placa en modelos de ratón, lo que sugiere que incluso las pequeñas reducciones en los niveles de Ap pueden dar lugar a una reducción significativa a largo plazo de la carga de placa y de los déficit sinópticos, proporcionando así importantes beneficios terapéuticos.

Los Inhibidores de BACE que están actualmente descritos son análogos del estado de transición peptidomimético, que normalmente contienen un resto hidroxletllo. Aunque muchos de estos compuestos son potentes Inhibidores de BACE, sus altos pesos moleculares y su baja permeabilidad de membrana les convierten en malos candidatos a fármacos. Ha habido una progresión desde las grandes moléculas peptidomiméticas a pequeñas moléculas tales como una variedad de armazones de hidroxletllamlna, así como de armazones que contienen heterocícllcos. Véase, por ejemplo, Durham y Sheperd, Current Opinión in Drug Discovery & Development, 9(6), 776-791 (2006)). Se han descrito ciertos compuestos de aminotiazina como inhibidores de BACE en el documento WO 2007/049532.

Se necesitan inhibidores de BACE que sean potentes y más eficaces para proporcionar tratamientos para los trastornos mediados por el péptido A(3, tales como la enfermedad de Alzheimer. La presente Invención proporciona nuevos Inhibidores potentes y eficaces de BACE.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

en la que:

n íes 0, 1 o 2;

R1 es pirimidinilo, pirazinilo opcionalmente sustituido con cloro o flúor, o plrldlnllo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyeles seleccionados cada uno, de manera independiente, entre cloro, flúor y alcoxi C1-C3;

R2 se selecciona, en cada caso de manera independiente, entre cloro y flúor;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi; y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención proporciona además un compuesto para su uso en un procedimiento de prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención proporciona además un compuesto para su uso en un procedimiento de prevención de la progresión en un paciente en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

n

La presente invención también proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de inhibición de BACE en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención también proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de inhibición de la escisión mediada por la p-secretasa de la proteína precursora amiloide, que comprende administrara un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención proporciona además un compuesto para su uso en un procedimiento de inhibición de la producción de péptido Ap, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en terapia, en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de BACE. La invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la producción de péptido Ap.

Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer. La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la inhibición de BACE.

Por otro lado, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la inhibición de la escisión mediada por la p-secretasa de la proteína precursora amiloide. La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de las afecciones producidas como consecuencia de niveles excesivos de péptido Ap, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C3" se refiere a metilo, etilo, propilo e isopropilo. El término "alquilo C1-C4" se refiere a restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo.

"Alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi" es un grupo alquilo C1-C4 en el que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un resto hidroxi.

El término "alcoxi C1-C3" es un grupo alquilo C1-C3 unido a un átomo de oxígeno, y se refiere a metoxi, etoxi, propoxi e /'so-propox¡.

La expresión "grupo protector de nitrógeno" pretende significar un resto que es estable en las condiciones de reacción proyectadas, pero que, sin embargo, se puede selectivamente mediante reactivos y condiciones de reacción compatibles con la amina regenerada. Dichos grupos son bien conocidos por el experto en la materia y se describen en la literatura. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Capítulo 7, John Wiley and Sons Inc., (1999).

La expresión "inhibición de la producción de péptido A|3" pretende significar la disminución de los niveles in vivo de péptidos A(3 en un paciente a niveles normales, si son excesivos, o a niveles por debajo de los normales, según sea necesario.

La expresión "cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I" pretende significar la dosis o las dosis de un compuesto de Fórmula I necesaria/s para inhibir BACE lo suficiente como para reducir los niveles in vivo de péptido Ap en un paciente hasta niveles normales o inferiores a los normales.

El término "tratamiento" pretende incluir la ralentización o detención de la progresión de la enfermedad en un paciente.

El deterioro cognitivo leve se ha definido como una posible fase prodrómica de la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer basada en la presentación clínica y en la progresión, con el tiempo, de los pacientes que presentan deterioro cognitivo leve a la demencia de Alzheimer. (Morris, et al., Arch. Neurol., 58, 397-405 (2001); Petersen, et al., Arch. Neurol., 56, 303-308 (1999)). La expresión "prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer"... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

R

T'PE^NH

ch3

en la que:

n es 0, 1 o 2;

R1 es pirimidinilo, pirazinilo opcionalmente sustituido con cloro o flúor, o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno, de manera independiente, entre cloro, flúor y alcoxi C1-C3;

R2 es seleccionado, en cada caso de manera independiente, entre cloro o flúor;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi; y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es pirimidinilo, piridinilo opcionalmente sustituido una o dos veces, seleccionado, en cada caso de manera independiente, entre cloro, flúor o metoxi, o pirazinilo opcionalmente sustituido con flúor; R2 es cloro o flúor; R3 es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con hidroxi o /'so-propilo sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno; y n es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es pirimidinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con flúor, o pirazinilo opcionalmente sustituido con flúor; R2 es flúor; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es pirimidinilo; R2 es flúor; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y n es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la configuración del centro quiral adyacente al nitrógeno de la aminotiazina es (S), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-(2,4-difluoro-5-(pirimidin-5-il)fenil)-4-metil-5,6- dihidro-4H-1,3-tiazin-2-amina:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es (S)-4-(2,4-difluoro-5-(pirimidin-5-il)fenil)-4-metil- 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazin-2-amina:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente

5 aceptable.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzhelmer.