Nuevo compuesto intermedio y proceso útil en la preparación de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.

Un proceso para preparar un compuesto que es {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H- [1,

2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV, que comprende: cristalizar el producto a partir de una mezcla disolvente de acetato de isopropilo y heptanos.

Nuevo compuesto intermedio y proceso ïtil en la preparaciïn de {2-[1- (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -5-piridin-4-il-1H[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona.

La presente invenciïn se refiere a nuevos compuestos intermedios y un nuevo proceso para la preparaciïn de antagonistas del subtipo NK1 del receptor de taquiquininas. Especïficamente, la presente invenciïn proporciona nuevos compuestos intermedios y un nuevo proceso para la preparaciïn de {2-[1- (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -5piridin-4-il-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona, Forma IV.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

El compuesto {2-[1- (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona,

representado a continuaciïn como el compuesto de fïrmula I, fue descrito por primera vez en la Solicitud de Patente PCT publicada WO 2003/091226:

Dado que el compuesto de fïrmula I es un antagonista del subtipo NK-1 de receptor de taquiquinina, el mismo es ïtil para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquiquininas. Tales trastornos incluyen depresiïn, 15 con inclusiïn de trastorno depresivo mayor; ansiedad, con inclusiïn de trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pïnico, trastorno obsesivo-compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social; esquizofrenia y otros trastornos psicïticos, con inclusiïn de trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, con inclusiïn de demencia senil del tipo Alzheimer o enfermedad de Alzheimer; trastornos funcionales de la vejiga tales como hiper-reflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia, con inclusiïn de incontinencia imperiosa; emesis, con 20 inclusiïn de nïusea inducida por quimioterapia y emesis aguda o retardada; dolor o nocicepciïn; trastornos asociados con la presiïn sanguïnea, tales como hipertensiïn; trastornos del flujo sanguïneo causados por vasodilataciïn y enfermedades vasoespïsticas, tales como angina, migraïa, y enfermedad de Reynaud; bochornos; enfermedades obstructivas agudas y crïnicas de las vïas aïreas, tales como sïndrome de dificultad respiratoria de los adultos, bronconeumonïa, broncoespasmo, bronquitis crïnica, tos del conductor y asma; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal; trastornos o enfermedades gastrointestinales asociados con el control neuronal de las vïsceras tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional, y sïndrome de intestino irritable (con inclusiïn de predominio de estreïimiento, predominio de diarrea, y sïndrome de intestino irritable mixto) ; y enfermedades cutïneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atïpica, urticaria, y otras dermatitis eccematoides.

En la solicitud PCT publicada, WO 2005/042515, se identifican nuevas formas cristalinas del compuesto de fïrmula I, identificadas como Forma IV y Forma V. En WO 2005/042515 se describe tambiïn un proceso para preparaciïn del compuesto de fïrmula I, que comprende hacer reaccionar (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3il]metanona o una sal fosfato de la misma con 1-azidometil-3, 5-bistrifluorometilbenceno en presencia de una base adecuada y un disolvente. El uso de este procedimiento presenta varios inconvenientes para la sïntesis en escala comercial. Por ejemplo, el uso del disolvente DMSO, con fosfato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-ilvinil) piridin-3-il]metanona, requiere un tratamiento complejo que tiene propensiïn a emulsionarse. Este proceso requiere tambiïn extracciïn con CH2Cl2, cuyo uso no se recomienda debido a su potencial como cancerïgeno ocupacional, asï como el uso de MgSO4 y carbono lavado a los ïcidos, que pueden generar grandes volïmenes de desechos a escala comercial. La conducciïn de la reacciïn con (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3

il]metanona en alcohol isopropïlico, como se describe tambiïn en WO 2005/042515, es tambiïn indeseable debido a la necesidad de incorporar un paso de base libre. Adicionalmente, se obtienen niveles variables de 1-azidometil-3, 5bistrifluorometilbenceno residual, un conocido mutïgeno, debido al uso de los procedimientos descritos en WO 2005/042515.

Un proceso mejorado para preparaciïn del compuesto de fïrmula I deberïa controlar el nivel de la impureza 1azidometil-3, 5-bistrifluorometilbenceno, y mejorar el rendimiento. Los autores de esta invenciïn han descubierto que el uso de la nueva sal benzoato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona, asï como el uso de terc-butanol como disolvente de la reacciïn, mejora los tiempos de reacciïn y el rendimiento final, y disminuye las impurezas en el producto final. Adicionalmente, un nuevo proceso para la preparaciïn de benzoato de (2-clorofenil) [2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona, en el cual se aïade un enolato preformado de 4-acetil-piridina a (2-fenilsulfonil-piridina-3-il) - (2-clorofenil) metanona da como resultado un rendimiento global mejorado y mayor pureza, y es ïtil en escala comercial.

SUMARIO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a nuevos compuestos, benzoato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-ilvinil) piridin-3-il]metanona, y toluato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona, que son compuestos intermedios ïtiles para la preparaciïn del compuesto de fïrmula I.

La presente invenciïn se refiere adicionalmente a un proceso para preparaciïn de un compuesto cristalino, que es {2-[1- (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona, forma IV, que comprende: cristalizar el producto a partir de una mezcla disolvente de acetato de isopropilo y heptanos.

La presente invenciïn se refiere adicionalmente a un proceso para preparar un compuesto de fïrmula I, que comprende hacer reaccionar una sal de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona con 1azidometil-3, 5-bistrifluorometilbenceno en presencia de terc-butanol.

DESCRIPCIïN DETALLADA DE LA INVENCIïN

Los tïrminos y abreviaturas utilizados en las preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales a no ser que se designe otra cosa. Otras abreviaturas incluyen las siguientes: "h" se refiere a hora u horas; "HPLC" se refiere a cromatografïa lïquida de alta resoluciïn; "HRMS" se refiere a espectrometrïa de masas de alta resoluciïn; "i-PrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "KOtBu" se refiere a terc-butïxido de potasio; "min" se refiere a minutos; "MS" se refiere a espectrometrïa de masas; "NMR" se refiere a espectroscopia de resonancia magnïtica nuclear; "ppm" se refiere a partes por millïn; "RT" se refiere a la temperatura ambiente; "TLC" se refiere a cromatografïa en capa delgada; "DMF" se refiere a N, N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfïxido; "MeOH" se refiere a metanol; "THF" se refiere a tetrahidrofurano.

Como se utiliza en esta memoria, el tïrmino "heptanos" se refiere a una soluciïn de cadenas alifïticas saturadas monovalentes de 7 ïtomos de carbono. La soluciïn puede contener cadenas lineales (n-heptano) , o una combinaciïn de heptanos lineales y ramificados.

Una persona con experiencia ordinaria en la tïcnica reconocerï que un nombre alternativo para el compuesto de fïrmula I es: [2-[1-[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil]-5- (4-piridinil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]-3-piridinil] (2-clorofenilmetanona.

Los ejemplos que siguen ilustran adicionalmente el proceso mejorado para preparaciïn del compuesto, {2-[1- (3, 535 bis-trifluorometilbencil) -5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona, Forma IV.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

{2-[1- (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona (Forma IV)

Se suspende benzoato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona (204, 7 g; 1, 04 equiv; 445 milimoles) en t-butanol (614 ml) y se trata la suspensiïn espesa con carbonato de potasio (124, 2 g; 898, 6 milimoles) .

Se calienta a 70ïC con agitaciïn mecïnica durante 1 hora. Se aïade 1-azidometil-3, 5-bistrifluorometilbenceno (115, 6 g; 1, 00 equiv; 429, 4 milimoles) en una sola porciïn, despuïs de lo cual se calienta la mezcla a reflujo. Se utiliza un baïo de circulaciïn para mantener una temperatura del condensador de 30ïC. Despuïs de 18 horas a reflujo, la HPLC revela que la reacciïn es completa (< 2% de 1-azidometil-3, 5-bistrifluorometilbenceno remanente) . 5 La mezcla se enfrïa a 70ïC, se aïade isopropanol (818 ml) , y la mezcla se agita luego... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto que es {2-[1- (3, 5-bistrifluorometilbencil) -5-piridin-4-il-1H[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil) -metanona, Forma IV, que comprende: cristalizar el producto a partir de una mezcla disolvente de acetato de isopropilo y heptanos.

2. El proceso de la reivindicaciïn 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar una sal de (2-clorofenil) [2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona con 1-azidometil-3, 5-bistrifluorometilbenceno en presencia de terc-butanol.

3. El proceso de la reivindicaciïn 2, en donde la sal de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3il]metanona es una sal benzoato o una sal toluato.

4. El proceso de la reivindicaciïn 3, en donde la sal de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3il]metanona es una sal benzoato.

5. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por benzoato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-ilvinil) piridin-3-il]metanona y toluato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin-3-il]metanona.

6. El compuesto de la reivindicaciïn 5, que es benzoato de (2-clorofenil) -[2- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil) piridin15 3-il]metanona.