Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.

Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;

R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1-C6)- cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 es**Fórmula**

en la que la línea en zigzag muestra el punto de unión a la molécula precursora;

R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C1-C6),- -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, - S(O)R10, -S(O)2R10 o -O-alquenilo (C2-C7);

R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, - OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, o -O-alquenilo (C2-C7), -alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y

R10 es independientemente en cada caso -hidrógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos

La presente solicitud de patente reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos n.2 6/738.723 presentada el 22 de noviembre de 25.

La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Los presentes compuestos muestran una gran afinidad y unión selectiva por el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos que responden a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.

El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, media en la regulación de homeostática de la cantidad de insulina en la sangre. El glucagón principalmente actúa mediante la estimulación de determinadas células (entre las que destacan los hepatocitos) a fin de liberar glucosa cuando descienden los niveles de glucemia. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula a las células para absorber y almacenar glucosa siempre que aumenten los niveles de glucemia. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células alfa de los islotes del páncreas y la insulina se produce en las células beta de los islotes. El glucagón ejerce su acción uniéndose a su receptor y activándolo, que es un miembro del grupo Glucagón-Secretina de la familia de receptores acoplados a proteínas G 7-transmembranarias. El receptor funciona activando el sistema del segundo mensajero de adenilato-ciclasa produciendo un aumento de los niveles de AMPc. El receptor de glucagón, o variantes naturales del receptor, puede mostrar actividad constitutiva intrínseca, in vitro así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y puede clasificarse en diabetes tipo 1, la forma insulinodependiente, o diabetes tipo 2, de naturaleza no insulinodependiente. Los sujetos con diabetes tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, se ha demostrado que los niveles de glucagón elevados, absolutos o relativos, contribuyen al estado hiperglucémico. Tanto en animales de control sanos, como en modelos animales con diabetes tipo 1 y tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha provocado una reducción del nivel glucémico. Los ratones con una eliminación homocigótica del receptor de glucagón muestran una mayor tolerancia a la glucosa. Además, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón que usa oligonucleótidos no codificantes mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios apuntan a que la supresión del glucagón o una acción que antagoniza el glucagón podría ser un complemento útil al tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón se puede suprimir proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir, sustancias que inhiben o evitan las respuestas mediadas por el receptor de glucagón, constitutivas o inducidas por glucagón.

Varias publicaciones divulgan péptidos que, según se afirma, actúan como antagonistas del glucagón. Los antagonistas peptídicos de hormonas peptídicas son, a menudo, potentes; no obstante, son generalmente conocidos por no estar disponibles por vía oral debido a su degradación por enzimas fisiológicas y mala distribución in vivo. Por tanto, generalmente son preferentes antagonistas no peptídicos de hormonas peptídicas disponibles por vía oral.

En los últimos años, han aparecido una serie de publicaciones informando de a agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, cada uno de los documentos WO 3/4819, WO 24/248 y Kurukulasuriya et al. "Biaryl amide glucagón receptor antagonists", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, n.2 9, páginas 247-25, 24, divulga compuestos no peptídicos que supuestamente presentan actividad antagonista en el receptor de glucagón. A pesar de la variedad de tratamientos para enfermedades que involucran el glucagón, los tratamientos actuales adolecen de una o más deficiencias, entre las que se incluye una eficacia escasa o incompleta, efectos secundarios inadmisibles y contraindicaciones en determinadas poblaciones de pacientes. Por tanto, se plantea la necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basada en el descubrimiento de que una clase novedosa de compuestos tiene una actividad inhibidora potente, selectiva y de gran afinidad en el receptor de glucagón. La presente invención se distingue en las estructuras particulares y sus actividades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I:

(i)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;

R3 es -alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1-C6) - cicloalquilo (C3-C7), o -cicloalquil (C3-C7) - alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 es

en la que la línea en zigzag muestra el punto de unión a la molécula precursora;

R7 y R8 son Independientemente -H, -halógeno, -alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi(CrC6), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R1, -COOR1, -OC(O)R1, -OS(O)2R1, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1 o -O-alquenilo (C2-C7);

R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R1, -COOR1, -OC(O)R1, - OS(O)2R1, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, o -O-alquenilo (C2-C7), -alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -alquilo (Ci-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y

R1 es independientemente en cada caso -hidrógeno o alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

La presente invención proporciona compuestos útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón. La presente invención proporciona adicionalmente compuestos antagonistas o agonistas selectivos del receptor de glucagón a través del receptor de GLP-1. La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona adicionalmente compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos que responden a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.

Descripción detallada de la invención

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I, tal como se describe en detalle en el presente documento. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferentes. La siguiente lista expone vahos grupos de compuestos preferentes. Se entenderá que cada una de las listas puede combinarse con otras listas a fin de crear grupos adicionales de realizaciones preferentes, tal como se indica en el presente documento.

En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en la que M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son -H;

R3 es -alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C6), -alquil (CrC6) - cicloalquilo (C3-C6), o -cicloalquil (C3-C6) - alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R6 es

en la que la línea... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I

O

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;

R3 es -alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (CrC8)- cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 es

en la que la línea en zigzag muestra el punto de unión a la molécula precursora;

R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (CrCe) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (CrCe),- -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R1, -COOR1, -OC(O)R1, -OS(O)2R1, -SR1, - S(O)R1, -S(O)2R1 o -O-alquenilo (C2-C7);

R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R1, -COOR1, -OC(O)R1, - OS(O)2R1, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, o -O-alquenilo (C2-C7), -alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (CrC6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y

R1 es independientemente en cada caso -hidrógeno o -alquilo (CrCe) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son -H;

R3 es -alquilo (CrCs) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-Ce), -alquil (CrC6)- cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-Ce)-alquilo (CrCe) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, o -alquilo (CrCe) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 es

R7

R9

R8

en la que la línea en zigzag muestra el punto de unión a la molécula precursora;

R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos o -alcoxi (C1-C3); y

R9 es independientemente -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son -H:

R3 es -alquilo (CrC8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C6), -alquil (CrCe)- cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6)-alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 es

en la que la línea en zigzag muestra el punto de unión a la molécula precursora;

R7 y R8 son independientemente -H o -halógeno; y

R9 es independientemente -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

M es -CH2- o un enlace;

R1 y R2 son -H;

R3 es -alquilo (CrCs) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C6), -alquil (CrCe)- cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y cada uno ocupa una posición contigua a R6 en el anillo de fenilo al que está unido R6;

R6 es

en la que la línea en zigzag muestra el punto de unión a la molécula precursora;

R7 y R8 son -H; y R9 es independientemente -alquilo (CrCe) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

M es -CH2- o un enlace; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno;

R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-

metilbutilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, flúor, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi o pentiloxi;

R7 y R8 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo,

trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclohexilo o trifluorometoxi; y R9 es hidrógeno, bromo, flúor, metilo, terc-butilo, trifluorometilo o isopropilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas X1 a X17:

(Continuación)

(Continuación)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un

vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso como un medicamento.

9. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de diabetes, obesidad, hiperglucemia, ateroesclerosis, cardiopatía

isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas inadecuada.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 2.