Soluciones estabilizadas de teriparatide.

Un vial o cartucho sellado que contiene una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento,

en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.

Soluciones estabilizadas de teriparatide

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una hormona paratiroidea. Más particularmente, la invención se refiere a formulaciones de soluciones estabilizadas de teriparatide, PTH (1-34) .

Antecedentes de la invención La hormona paratiroidea (PTH) es un producto de 84 aminoácidos secretado por la glándula paratiroidea de mamíferos, que controla las concentraciones de calcio sérico por medio de su acción en diversos tejidos, incluyendo el hueso. Los estudios en seres humanos con determinadas formas de PTH han demostrado un efecto anabólico en el hueso, y han alentado un interés significativo en su uso para el tratamiento de la osteoporosis y los trastornos relacionados con el hueso.

Por ejemplo, usando los 34 aminoácidos N-terminales de las hormonas bovina y humana, que según todos los informes publicados se consideran biológicamente equivalentes a la hormona completa, se ha demostrado en los seres humanos que la hormona paratiroidea aumenta el crecimiento del hueso, particularmente cuando se administra de una forma pulsátil a través de la vía subcutánea. Una forma un poco diferente de PTH, PTH (1-38) humana, ha mostrado resultados similares.

Las preparaciones de PTH se han reconstituido a partir de hormona recién preparada o liofilizada e incorporan diversas formas de cargas, excipientes y vehículos. La mayoría se preparan en vehículos a base de agua, tales como solución salina o con agua acidificada, generalmente, con ácido acético, para solubilizar la hormona. La mayoría de las formulaciones publicadas también incorporan albúmina como estabilizante (véase, por ejemplo, Reeve y col., Br. Med. J., 1980, 280: 6228; Reeve y col., Lancet, 1976, 1: 1035; Reeve y col., Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469; Hodsman y col., Bone Miner, 1990, 9 (2) : 137; Tsai y col., J. Clin. Endocrinol Metab., 1989, 69 (5) : 1024; Isaac y col., Horm. Metab. Res., 1980, 12 (9) : 487; Law y col., J. Clin. Invest., 1983, 72 (3) : 1106; y Hulter, J. Clin. Hypertens, 1986, 2 (4) : 360) . Otras formulaciones publicadas han incorporado un excipiente tal como el manitol, que está presente o bien con la hormona liofilizada o bien en el vehículo de reconstitución. Las formulaciones representativas de aquellas empleadas para estudios en seres humanos incluyen una preparación de PTH (1-34) humana (SEC. ID N.º: 2) que consiste, tras la reconstitución, en manitol, seroalbúmina humana inactivada por calor, y ácido caproico (un inhibidor de proteasas) como intensificador de la absorción (véase Reeve y col., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, suplemento, 469-477) ; una preparación de PTH (1-38) humana reconstituida en un vehículo de solución salina (véase Hodsman y col., 1991, 14 (1) , 67-83) ; y una preparación de PTH (1-34) bovina en un vehículo acuoso con pH ajustado con ácido acético y que contiene albúmina. También hay una preparación de un Antecedente Internacional para PTH (1-84) humana (SEC. ID N.º: 1) que consiste en 100 ng de hormona en ampollas con 250 μg de seroalbúmina humana y 1, 25 mg de lactosa (1981) y para PTH (1-84) bovina que consiste en 10 μg de hormona liofilizada en ácido acético 0, 01 M y manitol 0, 1% peso / vol. (véase Martindale, The Extra Pharmacopeia, The Pharmaceutical Press, Londres, edición 29ª, 1989, pág. 1338) .

Se informa de una tentativa reciente para mejorar la estabilidad de la preparación liofilizada de h-PTH (1-34) (SEC. ID N.º: 2) en el documento EP 619.119, con una combinación de azúcar y cloruro sódico. La patente de Estados Unidos N.º 5.496.801 también describe una composición liofilizada de la hormona natural, PTH (1-84) , que contiene manitol como excipiente y una fuente de citrato como agente amortiguador no volátil.

La explotación comercial de la hormona paratiroidea requiere el desarrollo de una formulación que sea aceptable en términos de estabilidad durante el almacenamiento y facilidad de preparación. Sin embargo, como es una proteína y, de este modo, mucho más lábil que los fármacos de pequeño peso molecular tradicionales, la formulación de la hormona paratiroidea presenta retos que no se encuentran normalmente en la industria farmacéutica. Además, como otras proteínas que se han formulado con éxito, la PTH es particularmente sensible a la oxidación, desaminación e hidrólisis y requiere que sus secuencias N-terminal y C-terminal permanezcan intactas para preservar su bioactividad.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación de PTH farmacéuticamente útil, particularmente una que comprenda, como ingrediente activo, teriparatide, PTH (1-34) (SEC.ID N.º: 2) .

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada que contiene una hormona paratiroidea (PTH) en una cantidad terapéuticamente eficaz. La solución es estable durante el almacenamiento y, en su forma estéril, se puede almacenar en viales o cartuchos preparados para la administración parenteral en pacientes humanos. La ventaja de la presente solución es la eliminación de la necesidad de liofilización.

Por lo tanto, la invención proporciona:

Un vial o cartucho sellado que contiene una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.

Una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, para usar como un medicamento, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.

Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral, comprendiendo dicho procedimiento: una mezcla de PTH humana, un agente tampón y un excipiente para formar una solución acuosa que contiene PTH en un intervalo de concentración de 25 μg / ml a 1000 μg / ml, que se esteriliza entonces mediante filtración y se rellena un vial o cartucho para el uso, en el que el

excipiente comprende un agente estabilizante poliol.

Una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de PTH (1-34) humana; (b) una cantidad efectiva de un agente estabilizante poliol; (c) un agente tampón en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de aproximadamente 3-7; (d) un conservante parenteralmente aceptable; y (e) siendo el resto agua.

Descripción detallada La invención se refiere a soluciones de hormona paratiroidea que presentan estabilidad durante el almacenamiento en términos de composición y actividad hormonales.

La hormona es la PTH (1-34) humana (SEC. ID N.º: 2) , también conocida como teriparatide. Las hormonas se pueden obtener mediante procedimientos recombinantes o sintéticos conocidos, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos N.º 4.086.196.

El agente estabilizante incorporado en la solución o composición incluye un poliol que incluye un sacárido, preferentemente un monosacárido o disacárido, por ejemplo, glucosa, trehalosa, rafinosa o sacarosa; un alcohol derivado de un azúcar tal como, por ejemplo, manitol, sorbitol o inositol y un alcohol polihídrico tal como glicerol o propilenglicol o mezclas de los mismos. Un poliol preferente es el manitol o propilenglicol. La concentración del poliol puede variar de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 20% en peso, preferentemente, aproximadamente 3 a 10% en peso de la solución total.

El agente tampón empleado en la solución o composición de la presente invención puede ser cualquier combinación de ácido o sal que sea farmacéuticamente aceptable y capaz de mantener la solución acuosa a un pH que varía de 3 a 7, preferentemente, 3 a 6. Son sistemas tampón útiles, por ejemplo, las fuentes de acetato, tartrato o citrato. Los sistemas tampón preferentes son las fuentes de acetato o tartrato; una fuente de acetato es la más preferente. La concentración del tampón puede estar en el intervalo de, aproximadamente, 2 mM a, aproximadamente, 500 mM, preferentemente, aproximadamente de 2 mM a 100 mM.

La solución o composición estabilizada de la presente invención también puede incluir un conservante... [Seguir leyendo]

1. Un vial o cartucho sellado que contiene una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.

2. Una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, para su uso como un medicamento, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.

3. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho tampón está seleccionado entre citrato, tartrato o acetato.

4. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tampón está seleccionado de tartrato o acetato.

5. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho tampón es acetato.

6. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que dicho tampón tiene una concentración que está en el intervalo de 2mM a 500mM.

7. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho tampón tiene una concentración en el intervalo de 2mM a 100 mM.

8. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-7, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que dicho tampón mantiene un pH de 3 a 6.

9. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-8, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que dicho agente estabilizante poliol es un sacárido, alcohol de azúcar, o un alcohol polihídrico.

10. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho agente estabilizante poliol es un alcohol de azúcar.

11. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho agente estabilizante poliol es manitol

12. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-11, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en el que dicho agente estabilizante poliol está presente en una cantidad de 1-20 % en peso de la solución total.

13. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-12, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que dicha solución comprende además un conservante parenteralmente aceptable.

14. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho conservante es m-cresol o alcohol de benzoilo.

15. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho conservante es m-cresol.

16. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en el que dicho conservante está presente en una cantidad de 0, 1-2 % en peso de la solución total.

17. Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-16, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-16, en el que dicha PTH (1-34) tiene una

concentración en el intervalo de 25 μg / ml a 1000 μg / ml.

18. Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicha PTH (1-34) tiene una concentración en el intervalo de 100 μg / ml a 500 μg / ml.

19. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral, comprendiendo dicho procedimiento: una mezcla de PTH (1-34) humana, un

agente tampón y un excipiente para formar una solución acuosa que contiene PTH en un intervalo de concentración de 25 μg / ml a 1000 μg / ml, que se esteriliza entonces mediante filtración y se rellena en un vial

o cartucho para su uso, en el que el excipiente comprende un agente estabilizante poliol.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho agente tampón está seleccionado de citrato, tartrato o acetato.

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho agente tampón es acetato.

22. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en el que la concentración de dicho agente tampón en dicha composición está en el intervalo de 2mM a 500mM.

23. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-22, en el que dicho agente tampón mantiene un pH de 3 a 6.

24. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en el que dicho agente estabilizante poliol es un sacárido, un alcohol de azúcar, tal como manitol, o un alcohol polihídrico.

25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho agente estabilizante poliol está presente en una cantidad de 1-20 % en peso de la composición.

26. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-25, en el que dicha composición comprende además un conservante parenteralmente aceptable.

27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho conservante es m-cresol o alcohol de benzoilo.

28. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

2. 27, en el que dicho conservante está presente en una cantidad de 0, 1-2 % en peso de la composición.

29. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, en el que la concentración de dicha PTH (1-34) está en el intervalo de 100 μg / ml a 500 μg / ml.

30. Una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de PTH (1-34) humana; (b) una cantidad efectiva de un agente estabilizante poliol; (c) un agente tampón en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de aproximadamente 3-7; (d) un conservante parenteralmente aceptable; y (e) siendo el resto agua.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, como se define además en una de las reivindicaciones 312 ó 14-18.