Antagonistas de receptores opioides.

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

6-{4-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-ciclohexiloxi}-nicotinamida,

**Fórmula**

5 6-[4-(3-metil-butilamino)-ciclohexiloxi]-nicotinamida,,**Fórmula**

6-[4-(2-tiofen-2-il-etilamino)-ciclohexiloxi]-nicotinamida,,**Fórmula**

4-[4-(3-fenil-propilamino)-ciclohexiloxi]-benzamida,,**Fórmula**

Trans-6-(4-bencilamino)-ciclohexiloxi)-nicotinamida,,**Fórmula**

6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-nicotinamida,**Fórmula**

Antagonistas de receptores opioides La presente invención pertenece al campo de la química médica. La invención se refiere específicamente a compuestos útiles como antagonistas opioides, procedimientos de tratamiento, procedimientos de uso, y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes Generalmente, se hace referencia a tres tipos de receptores opioides, los receptores opioides mu, kappa y delta. La evidencia reciente señala las interacciones entre combinaciones dímeras de receptores de los receptores mu, kappa y/o delta (denominados hetorodímeros) como contribuyentes igualmente a la actividad opioide. Los receptores opioides y su regulación normal o carencia de la misma, ha sido implicada en estados de enfermedades que incluyen el síndrome de intestino irritable, nauseas, vómito, dermatosis prurítica, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y trauma en animales. Por ello, no es sorprendente que la capacidad para unirse antagonísticamente los receptores opioides ha mostrado que produce efectos de mejora, prevención y/o tratamiento en animales, incluyendo seres humanos, afligidos con uno o más de estos estados de enfermedad.

Más recientemente, se ha encontrado que ciertos antagonistas de los receptores opioides incrementan el consumo de energía metabólica, y reducen el peso en ratas obesas al tiempo que se mantiene la masa muscular. Estos hallazgos indican que un antagonista opioide eficaz puede ser útil en la prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Considerando el porcentaje de la población que es obesa en las sociedades occidentales y los costes indirectos asociados con el tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y las enfermedades relacionadas, estos hallazgos no pueden subestimarse.

Aunque se han divulgado muchos antagonistas opioides eficaces, la investigación continúa a fin de encontrar antagonistas alternativos y/o mejorados o más eficaces que tengan un beneficio general para el paciente con pocos o ningún efecto secundario importante. La Patente de EE.UU. No. 4.891.378 divulga antagonistas opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. En particular, la Patente de EE.UU. No. 4.891.379 divulga el compuesto LY 255582 representado por la estructura:

La Patente de EE.UU, No. 4.191.771 divulga también compuestos útiles como antagonistas opioides. Igualmente, se han preparado e informado de análogos bicíclicos de fenil piperidina como antagonistas opioides por Wentland, y otros, en Biorganic and Medicinal Chemistr y Letters, vol. 11, págs. 623-626, (2001) ; véase igualmente, Wentland, y otros, en Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, vol. 11, págs. 1717-1721, (2001) . Finalmente, la Solicitud de Patente Europea Número EP 1 072592A2 presentada el 18 de Mayo de 2000, divulga compuestos de fenilpiperidina de fórmula 1

La Patente de EE.UU. No. 6.140.352 y patentes relacionadas, divulgan el compuesto de Fórmula 1

en la que las variables X1, X2, X3, R1, R3, R4, R5 y R6 son tal como se describen en la misma, como agonistas del

receptor adrenérgico beta útil para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. El Documento WO 99/33806 divulga 4-[aril (piperidin-4-il) ]aminobenzamidas descritas como de unión al receptor opioide delta.

El Documento EP 1072592 divulga derivados de 4-arilpiperidina descritos como útiles en el tratamiento de enferme

dades mediadas por receptores opiáceos. El Documento WP 01/74806 divulga derivados de quinolinil-piperidin-4-ilideno-metil-benzamida descritos como útiles en el tratamiento del dolor.

El Documento WO 02/48122 divulga derivados de benzamidina los cuales se describen como moduladores útiles del

receptor opioide delta. El Documento WO 01/46174 divulga compuestos descritos como nuevos y descritos como útiles en terapia, en particular para el tratamiento del dolor.

El Documento WO 2004/026305 divulga diaril éteres útiles como agonistas de receptores opioides.

El Documento WO 2004/080968 divulga derivados de nicotinamida 6-substituidos como antagonistas de receptores opioides. Independientemente de estas y otras divulgaciones de compuestos útiles como antagonistas de receptores opioides,

o útiles para el tratamiento de la obesidad, y/o la diabetes por otros mecanismos, existe aún una necesidad médica no cumplida por un tratamiento o profilaxis seguro, eficaz y/o alternativo de enfermedades asociadas con receptores opioides, particularmente la obesidad.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo aceptable farmacéuticamente.

La presente invención proporciona igualmente una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente.

La presente invención se refiere igualmente a un compuesto de la invención para su uso como un medicamento.

La presente invención proporciona un compuesto de la invención útil para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

En otra realización, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la supresión del apetito.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de la obesidad.

En otra realización aún, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en la supresión del apetito.

Descripción detallada de la invención Como se usa en la presente invención, el término “obesidad” tiene su significado comúnmente conocido tal como “excesivamente gordo” e incluye la designación clínica de ser obeso tal como se define en y por la literatura médica

y folletos de apoyo u organizaciones públicas de salud. Por ejemplo, el Dorland’s Illustrated Medical Dictionar y (29th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA) define la obesidad como “un incremento de peso más allá del límite de las exigencias esqueléticas y físicas, como el resultado de una excesiva acumulación de grasa en el cuerpo”. Dado que la decisión de la administración adecuada de un compuesto (s) de la presente invención a un paciente ha de hacerse por un médico cualificado o cuidador cualificado, el paciente ha de ser estimado inherentemente adecuado u obeso por el cuidador que la administre.

Como se usa en la presente invención, el término “paciente” incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos) y ganado.

El paciente preferido para el tratamiento, mejora y/o prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas son los seres humanos.

Los términos “tratamiento” y “tratar”, tal como se usan en la presente invención, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, prevención, prohibición, restricción, alivio, mejora, retardo, interrupción, o reversión de la progresión o severidad de un estado patológico, o secuelas del mismo, descritos en la presente invención.

Los términos “mejora”, “prevención”, “prevención de”, “profilaxis”, “profiláctico” y “previene” se usan de manera intercambiable en la presente invención y se refieren a la reducción de la severidad de los síntomas asociados con la obesidad y enfermedades relacionadas en un paciente afligido con los mismos o reducción de la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I incurra o desarrolle cualquiera de las condiciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en la presente invención.

Como se usa en la presente invención, el término “cantidad eficaz” es sinónimo con “dosis eficaz” y significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente en una o más administraciones para la prevención, mejora o tratamiento un estado, o efecto perjudicial del mismo, tal como se describe en la presente invención, o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para antagonizar los receptores opioides a fin de lograr los resultados deseados dentro del alcance de la invención.

El término “farmacéuticamente aceptable” se usa en la presente invención como un adjetivo y significa substancialmente no perjudicial para el paciente receptor.

El término “ingrediente activo” tal como se usa en la presente invención, significa un compuesto de fórmula I o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 6-{4-[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-ciclohexiloxi}-nicotinamida,

6. [4- (3-metil-butilamino) -ciclohexiloxi]-nicotinamida,

6. [4- (2-tiofen-2-il-etilamino) -ciclohexiloxi]-nicotinamida,

4. [4- (3-fenil-propilamino) -ciclohexiloxi]-benzamida,

Trans-6- (4-bencilamino) -ciclohexiloxi) -nicotinamida,

6. (1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi) -nicotinamida, 6- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -nicotinamida,

6. [1- (1H-indol-2-ilmetil) -piperidin-4-iloxi]-nicotinamida,

4. [1- (3-fenil-propil) -piperidin-4-iloxi]-benzamida,

o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero o una mezcla diastereomérica del mismo aceptable farmacéuticamente.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la sal aceptable farmacéuticamente es la sal

del ácido clorhídrico, la sal del ácido metanosulfónico, la sal hidrobromuro, la sal bisulfato o la sal del ácido tartárico.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como un medica15 mento.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la fabricación de un medicamento para la supresión del apetito.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en el tratamiento de la obesidad.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en la supresión del apetito.