Moduladores de beta-amiloide.

Un compuesto de general fórmula I-A-1

en la que

R2 es hidrógeno,

alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, ciano o halógeno;

R3 es alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquilo C1-C7 sustituido por flúor, (CH2)2O-alquilo C1-C7, (CH2)2NR82, o es

4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dichoheterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S(O)2-alquilo C1-C7, o es (CH2)0,1-arilo o esoxazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, 1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo,pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, o [1,2,4]tiadiazol-5-ilocuyos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o mas R' para cualquier definición de L, oes halogeno, hidroxi, -C(O)O-alquilo C1-C7, OC(O)-alquilo C1-C7 o C(O)NH2 siendo para L un enlace, oes alcoxi C1-C7, hidroxi, -C(O)O-alquilo C1-C7, OC(O)-alquilo C1-C7 o C(O)NH2 siendo para L -CR6R7-, oes alkoxi C1-C7, hidroxi or NR8

2 siendo para L C(O);

R' es halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, alquilo C1-C7 sustituido por flúor, alcoxi C1-C7 sustituido porflúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido poralquilo C1-C7;

Ar es un grupo heteroarilo de cinco eslabones o es piridinilo;

Z es CH o N;R4, R5 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, C(O)O-alquilo C1-C7, alquiloC1-C7 sustituido por uno o más grupos elegidos entre flúor, hidroxi, ciano o cicloalquilo, o son ciano, fenilo,bencilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos poruno o más R', o son cicloalquilo o heterocicloalquilo, que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C7e hidroxi, y con la condición de que R4 pueda ser hidroxi o NR8 2;

y en donde R4 y R5 pueden formar junto con los átomos de carbono correspondientes a los que estánunidos un anillo adiciconal con -(CH2)3,4;

L es un enlace, -CR6R7-, -O-, o -C(O)-;

R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo decarbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 pueda sertambién hidroxi o alcoxi C1-C7;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente activa del mismo.

Moduladores de beta-amiloide La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula en la que R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, ciano o halógeno; R3 es alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquilo C1-C7 sustituido por flúor, (CH2) 2O-alquilo C1-C7, (CH2) 2NR82, o es 4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S (O) 2-alquilo C1-C7, o es (CH2) 0, 1-arilo o es oxazol-5-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, 1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1, 2, 3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo, o [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o mas R’ para cualquier definición de L, o

es halogeno, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-C7, OC (O) -alquilo C1-C7 o C (O) NH2 siendo para L un enlace, o es alcoxi C1-C7, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-C7, OC (O) -alquilo C1-C7 o C (O) NH2 siendo para L -CR6R7-, o es alkoxi C1-C7, hidroxi or NR82 siendo para L C (O) ;

R’ es halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, alquilo C1-C7 sustituido por flúor, alcoxi C1-C7 sustituido por flúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido por

alquilo C1-C7; Ar es un grupo heteroarilo de cinco eslabones o es piridinilo; Z es CH o N; R4, R5 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, C (O) O-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por uno o más grupos elegidos entre flúor, hidroxi, ciano o cicloalquilo, o son ciano, fenilo,

bencilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’, o son cicloalquilo o heterocicloalquilo, que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C7 e hidroxi, y con la condición de que R4 pueda ser hidroxi o NR82; y en donde R4 y R5 pueden formar junto con los átomos de carbono correspondientes a los que están unidos un anillo adiciconal con - (CH2) 3, 4;

L es un enlace, -CR6R7-, -O-, o -C (O) -;

R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 pueda ser también hidroxi o alcoxi C1-C7;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-C7; 35 o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente activa del mismo.

Ahora se ha encontrado que los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son la angiopatía cerebral

amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de demencia en la edad avanzada. Desde el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas 45 neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides se componen principalmente de péptidos amiloide (péptidos Aß) , que se derivan de la proteína previa de los ß-amiloides (APP) por una serie de pasos de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, de ellas las más abundantes son las proteínas que tienen una longitud de cadena de 695, 751 y 770 aminoácidos. Se forman también a partir de genes individuales por empalmes diferenciales. Los péptidos Aß se derivan del mismo dominio de la APP.

Los péptidos Aß se producen a partir de la APP por acción sucesiva de dos enzimas proteolíticas, llamadas ß- y ysecretasa. La ß-secretasa rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, inmediatamente fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (CTFß) . El CTFß es el sustrato para la y-secretasa, que rompe diversas posiciones adyacentes dentro 55 del TM para producir los péptidos Aß y el fragmento citoplasmático. Diversas roturas proteolíticas mediadas por la ysecretasa dan lugar a péptidos Aß de diferentes longitudes de cadena, p.ej. Aß38, Aß40 y Aß42. Se considera que el último es el péptido amiloide más patogénico, porque tiene una fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos.

La ß-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La y-secretasa está formada por varias proteínas y tiene actividad proteolítica, aunque su composición exacta no es bien conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, que rompen el TM de sus sustratos y por sí mismas son proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la ysecretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Los sustratos probados de la ysecretasa son la APP y las proteínas del grupo de receptores Notch, sin embargo, la y-secretasa tiene especificidad de sustrato suelto y puede romper otras proteínas de membrana que no guardan relación con la APP ni con las Notch.

La actividad de la y-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos Aß. Esto se ha demostrado tanto por medios genéticos, p.ej. ablación de los genes de presenilina genes como por compuestos inhibidores de peso molecular bajo. Dado que, según la hipótesis amiloide de la AD, la producción y la deposición de los Aß es la principal causa de la enfermedad, se ha pensado que los inhibidores potentes y selectivos de la ysecretasa podrían ser útiles para la prevención y el tratamiento de la AD.

Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad de la y-secretasa que se consigue con una reducción selectiva de la producción del Aß42. Esto redundaría en un aumento de las isoformas Aß de menor longitud, por ejemplo el Aß38, Aß37 y otros, que tienen menos capacidad de agregación y formación de placas y, por tanto, son menos neurotóxicos. Los compuestos que despliegan este efecto de modulación de la actividad de la y-secretasa incluyen a ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los NSAID) y compuestos análogos afines (Weggen y col., Nature 414, 212-16, 2001) .

Por consiguiente, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

En numerosos documentos se han descrito los conocimientos actuales sobre la modulación de la y-secretasa modulación, por ejemplo en las publicaciones siguientes: Morihara y col., J. Neurochem. 83, 1009-12, 2002 Jantzen y col., J. Neuroscience 22, 226-54, 2002 Takahashi y col., J. Biol. Chem. 278, 18644-70, 2003 Beher y col., J. Biol. Chem. 279, 43419-26, 2004 Lleo y col., Nature Med. 10, 1065-6, 2004 Kukar y col., Nature Med. 11, 545-50, 2005 Perretto y col., J. Med. Chem. 48, 5705-20, 2005 Clarke y col., J. Biol. Chem. 281, 31279-89, 2006 Stock y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 2219–2223, 2006 Narlawar y col., J. Med. Chem. 49, 7588-91, 2006.

T. G. Murali Dhar et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 12 (2002) 3125-3128) describen la sustitución de una fracción de diamida en inhibidores de Inosite monofosfato dehidrogenasa (IMPDH) con sistemas de anillo de cinco y seis miembros. La sustitución es sugerida por la modelación a base de ligando y debería mantener un enlace de hidrógeno entre NH del inhibidor y el carboxilato de Asp274 en el sitio activo de de la enzima IMPDH.

La EP 2 019 093 describe compuestos de cinamida que inhiben la producción de Ab40 y Ab42 de APP (proteina precursora de amiloide) útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. No se describe la enzima objetivo de los inhibidores.

A. A. Reinke et al. (Chem Biol Drug Des 2007; 70: 206-215) describe inhibidores de Beta-agregación de Curcumina y la influencia de la longitud del enlazador sobre la actividad inhibidora.

R.E. Olson y C.F. Albrigth (Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2008, 8, 17-33) revisan el reciente progreso en química médica de los inhibidores de y-secretasa. Los inhibidores revisados se eligen entre otros entre los inhibidores de y-secretasa isosteros peptídicos,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de general fórmula I-A-1

en la que R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, ciano o halógeno; R3 es alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquilo C1-C7 sustituido por flúor, (CH2) 2O-alquilo C1-C7, (CH2) 2NR82, o es 4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S (O) 2-alquilo C1-C7, o es (CH2) 0, 1-arilo o es oxazol-5-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, 1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1, 2, 3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo, o [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o mas R’ para cualquier definición de L, o es halogeno, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-C7, OC (O) -alquilo C1-C7 o C (O) NH2 siendo para L un enlace, o es alcoxi C1-C7, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-C7, OC (O) -alquilo C1-C7 o C (O) NH2 siendo para L -CR6R7-, o es alkoxi C1-C7, hidroxi or NR82 siendo para L C (O) ;

R’ es halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, alquilo C1-C7 sustituido por flúor, alcoxi C1-C7 sustituido por flúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-C7;

Ar es un grupo heteroarilo de cinco eslabones o es piridinilo; 20 Z es CH o N;

R4, R5 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, C (O) O-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por uno o más grupos elegidos entre flúor, hidroxi, ciano o cicloalquilo, o son ciano, fenilo, bencilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’, o son cicloalquilo o heterocicloalquilo, que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C7

e hidroxi, y con la condición de que R4 pueda ser hidroxi o NR82; y en donde R4 y R5 pueden formar junto con los átomos de carbono correspondientes a los que están unidos un anillo adiciconal con - (CH2) 3, 4;

L es un enlace, -CR6R7-, -O-, o -C (O) -; R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo de 30 carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 pueda ser también hidroxi o alcoxi C1-C7; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente activa del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I-A-1 según la reivindicación 1, dichos compuestos son: (4-bencil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (3, 4, 5-trifluor-bencil) -pirimidin-2-il]-amina [4- (3-cloro-bencil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[5-metil-4- (1-fenil-etil) -pirimidin-2-il]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metil-6- (3, 4, 5-trifluor-fenoxi) -pirimidin-2-il]-amina [4- (3, 4-difluor-fenoxi) -6-metil-pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (4-cloro-fenoxi) -6-metil-pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (2, 6-dicloro-fenoxi) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metil-6- (2-trifluormetil-fenoxi) -pirimidin-2-il]-amina 45 [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metil-6- (3-trifluormetoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metil-6- (3-trifluormetil-fenoxi) -pirimidin-2-il]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metil-6- (3, 3, 4, 4, 4-pentafluor-butoxi) -pirimidin-2-il]-amina {4-[1- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil]-5-metil-pirimidin-2-il}-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina {4-[1- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil]-pirimidin-2-il}-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 50 {4-[1- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil]-pirimidin-2-il}-[3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 4- (4-cloro-fenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-2-il]-amina (4-bencil-6-metil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina (4-etoxi-6-metil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 55 [4- (4-cloro-fenil) -5- (4-metoxi-bencil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-metoxi-6-metil-pirimidin-2-il) -amina (4-isopropoxi-6-metil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (4-fluor-fenoxi) -6-metil-pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (4-tert-butil-fenoxi) -6-metil-pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 2-{6-etoxi-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 1-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-metil-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ol [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il) -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-metil-6-piperidin-1-il-pirimidin-2-il) -amina 2-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-piperidin-1-il-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il}-propan-2-ol [4-butil-6- (4-cloro-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-fenil-pirimidin-2-il) -amina 5- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo 5-[4- (4-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino]-2- (4-metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo [5-etil-4- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (3, 4, 5-trifluor-fenil) -pirimidin-2-il]-amina [4- (2, 5-dicloro-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (2, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (4-cloro-3-metil-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (4-cloro-fenil) -5-propil-pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) - fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (5-metoxi-4-fenil-pirimidin-2-il) -amina (4-ciclopropil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 4-bencil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4- (4-metil-pent-3-enil) -5-fenil-pirimidin-2-il]-amina 6-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona [4- (2-cloro-fenil) -pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina (4-isobutil-6-metil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina (4, 6-dietil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-metil-6-fenil-pirimidin-2-il) -amina (4-furan-2-il-6-trifluormetil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -amina (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina (4, 6-bis-trifluormetil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina (4-isopropil-6-trifluormetil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina (4, 6-diisopropil-pirimidin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina [4- (2-cloro-fenil) -6-metil-pirimidin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-tiofen-2-il-pirimidina-4-carboxilato de etilo 6-isopropil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidina-4-carboxilato de etilo 6-ciclopropil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidina-4-carboxilato de etilo 2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxilato de etilo 2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-4-carboxilato de etilo 6- (4-cloro-bencil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidina-4-carboxilato de etilo 2-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-metil-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6-etil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6-isopropil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6-ciclopropil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6-tert-butil-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6- (4-cloro-bencil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-[2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-4-il]-propan-2-ol 1-[2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-4-il]-etanona 3-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-pentan-3-ol 2-[2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (3, 4, 5-trifluor-fenil) -pirimidin-4-il]-propan-2-ol 2-{6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6- (4-cloro-fenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{6- (2-cloro-fenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-{2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-4-il}-propan-2-ol 2-{2-[3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6-isopropil-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 2-[2-[3-fluor-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-4-il]-propan-2-ol 2-{6-dimetilamino-2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-propan-2-ol 1-{6- (1-hidroxi-1-metil-etil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-4-metil-piperidin-4-ol 1-[2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-4-il]-ciclopentanol 5-[4- (1-hidroxi-1-metil-etil) -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-2-ilamino]-2- (4-metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo o 2-[2-[3-metil-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-4-il]-propan-2-ol.

3. Un compuesto de la fórmula I-B según la reivindicación 1

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por hidroxi; 5 R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, ciano o halógeno;

R3 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquilo C1-7 sustituido por flúor, (CH2) 2O-alquilo C1-7, (CH2) 2NR82, o es 4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S (O) 2-alquilo C1-7, o es (CH2) 0, 1-arilo o es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’ para cualquier definición de L, o es halógeno, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea un enlace, o es alcoxi C1-7, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea -CR6R7-, o es CH2-C (O) O-alquilo C1-7 para el caso en el que L sea NR8, o es alcoxi C1-7, hidroxi o NR82 para el caso en el que L sea C (O) ;

R’ es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, alquilo C1-7 sustituido por flúor, alcoxi C1-7 sustituido por flúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-7;

Ar es [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1, 2, 3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-5-ilo, thiazol-2-ilo, furan-220 ilo, tiofen-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo o [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo, o es piridinilo;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, C (O) O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por uno o más grupos elegidos entre flúor, hidroxi, ciano o cicloalquilo, o es ciano, fenilo, bencilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’, o es cicloalquilo o heterocicloalquilo, que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-7 y hidroxi, o es hidroxi o NR82; L es un enlace, -CR6R7-, -O-, -NR8- o -C (O) -; R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 puede ser también hidroxi o alcoxi C1-7; 30 R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;

o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

4. Un compuesto de la fórmula I-B, de conformidad con la reivindicación 3, en donde los compuestos son:

(6-bencil-2-cloro-pirimidin-4-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina o 35 {6-[1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil]-2-metil-pirimidin-4-il}-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina.

5. Un compuesto de fórmula I-C

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, ciano o halógeno; R3 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquilo C1-7 sustituido por flúor, (CH2) 2O-alquilo C1-7, (CH2) 2NR82, o es 4H

benzo[1, 4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S (O) 2-alquilo C1-7, o es (CH2) 0, 1-arilo o es un 45 grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’ para cualquier definición de L, o es halógeno, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea un enlace, o es alcoxi C1-7, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea 50 CR6R7-, o es CH2-C (O) O-alquilo C1-7 para el caso en el que L sea NR8, o es alcoxi C1-7, hidroxi o NR82 para el caso en el que L sea C (O) ;

R’ es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, alquilo C1-7 sustituido por flúor, alcoxi C1-7 sustituido por flúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-7;

Ar es [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1, 2, 3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-5-ilo, thiazol-2-ilo, furan-2ilo, tiofen-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo o [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo, o es piridinilo;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, C (O) O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por uno o más grupos elegidos entre flúor, hidroxi, ciano o cicloalquilo, o son ciano, fenilo, bencilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’, o son cicloalquilo o heterocicloalquilo, que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-7 y hidroxi o es hidroxi o NR82;

L es un enlace, -CR6R7-, -O-, -NR8- o -C (O) -; R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo de 15 carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 pueda ser también hidroxi o alcoxi C1-7; R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;

o su sal de adición de ácido farmacéuticamente activa.

6. Un compuesto de fórmula I-C, de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto es (2-bencil-6-cloropirimidin-4-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]amina.

7. Un compuesto de fórmula I-D

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, ciano o halógeno; R3 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquilo C1-7 sustituido por flúor, (CH2) 2O-alquilo C1-7, (CH2) 2NR82, o es 4H

benzo[1, 4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S (O) 2-alquilo C1-7, o es (CH2) 0, 1 -arilo o es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’ para cualquier definición de L, o es halógeno, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea un enlace, o es alcoxi C1-7, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea -CR6R7-, o es CH2-C (O) O-alquilo C1-7 para el caso en el que L sea NR8, o es alcoxi C1-7, hidroxi o NR82 para el caso en el que L sea C (O) ;

R’ es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, alquilo C1-7 sustituido por flúor, alcoxi C1-7 sustituido por flúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-7;

Ar es [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1, 2, 3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-5-ilo, thiazol-2-ilo, furan-2ilo, tiofen-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo o [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo, o es piridinilo;

R4, R5 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, C (O) O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por uno o más grupos elegidos entre flúor, hidroxi, ciano o cicloalquilo, o son ciano, fenilo, bencilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’, o son cicloalquilo o heterocicloalquilo, que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-7 y hidroxi, y con la condición de que R4 pueda ser hidroxi o NR82, y en los que R4 y R5 junto con los átomos de carbono correspondientes a los que están unidos pueden formar un anillo adicional con – (CH2) 3, 4;

L es un enlace, -CR6R7-, -O-, -NR8- o -C (O) -; R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 pueda ser 55 también hidroxi o alcoxi C1-7; R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;

o su sal de adición de ácido farmacéuticamente activa.

8. Un compuesto de fórmula I-D de conformidad con la reivindicación 7, en donde los compuestos son :

N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’-fenil-piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’- (3-trifluormetoxi-fenil) -piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’- (4-pentafluorsulfanil-fenil) -piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’- (4-trifluormetil-fenil) -piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N’- (3-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridina-2, 6-diamina N-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-4-trifluormetil-N’- (4-trifluormetil-fenil) -piridina-2, 6-diamina o [2-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-6- (4-trifluormetoxi-fenilamino) -piridin-4-il]-metanol.

9, Un compuesto de fórmula I-E

H

R2

N

N

R3

N NH R1 Ar I-E en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, ciano o halógeno; R3 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquilo C1-7 sustituido por flúor, (CH2) 2O-alquilo C1-7, (CH2) 2NR82, o es 4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona, cicloalquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, o es heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi o S (O) 2-alquilo C1-7, o es (CH2) 0, 1-arilo o es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más R’ para cualquier definición de L, o es halógeno, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea un enlace, o es alcoxi C1-7, hidroxi, -C (O) O-alquilo C1-7, OC (O) -alquilo C1-7 o C (O) NH2 para el caso en el que L sea -CR6R7-, o es CH2-C (O) O-alquilo C1-7 para el caso en el que L sea NR8, o es alcoxi C1-7, hidroxi o NR82 para el caso en el que L sea C (O) ; R’ es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, alquilo C1-7 sustituido por flúor, alcoxi C1-7 sustituido por flúor, SF5, o es un grupo heteroarilo de cinco eslabones, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C17; Ar es [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1, 2, 3]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-5-ilo, thiazol-2-ilo, furan-2ilo, tiofen-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo o [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo, o es piridinilo; L es un enlace, -CR6R7-, -O-, -NR8- o -C (O) -; R6, R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo, fenilo o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6, y con la condición de que R6 pueda ser también hidroxi o alcoxi C1-7; R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;

o su sal de adición de ácido farmacéuticamente activa.

10. Un compuesto de fórmula I-E de conformidad con la reivindicación 9, cuyos compuestos son [5- (4-cloro-bencil) -4H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina o [5- (4-fluor-bencil) -4H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina.

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en las reivindicaciones 1 – 10, cuyo procedimiento comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

R2

NH2

Ar

R 1

II con un compuesto de la fórmula

o, como alternativa, hacer reaccionar un compuesto con un compuesto de la fórmula O

O R3

R3 N

O

R5

R5 R4 R4

V o VI para formar un compuesto de la fórmula

cuyos sustituyentes tienen los significados descrito en la reivindicación 1 o, como alternativa, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula OR

VII en la que R es alquilo C1-4, para formar un compuesto de la fórmula

que después puede convertirse en un compuesto I-A, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

NH2

II

con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1-10, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NH2

II 10 con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula I-C en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1-10, o 15 d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NH2

II

con un compuesto de la fórmula o, como alternativa, un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula 5 HL-R3 XII

para formar un compuesto de la fórmula e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula O

XIV para formar un compuesto de la fórmula H

R2

NN

R3 N NH

Ar R1

I-E en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1-10, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

12. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1

– 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 10 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.