Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula V:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R3 es HOCH2CH2O o (S)-MeCH(OH)CH2O; y

R9 es H, CH3, F o Cl,

siempre que cuando R9 es Cl, entonces R3 no puede ser HOCH2CH2O

en combinación con un agente antitumoral o un inhibidor de la transducción de señales.

Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la invención

Campo de la invención Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Descripción del estado de la técnica La señalización celular a través de receptores de factores de crecimiento y proteína cinasas es un regulador importante del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de receptores (es decir PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de MAP cinasa. Una de las rutas de MAP cinasa más importantes y mejor entendida implicada en el crecimiento celular normal y no controlado es la ruta de Ras/Raf cinasa. Ras unida a GTP activa da como resultado la activación y la fosforilación indirecta de Raf cinasa. Raf fosforila entonces a MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . MEK activada fosforila entonces sus únicos sustratos conocidos, las MAP cinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 y en Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada se dimeriza y entonces se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero sin limitarse a transporte nuclear, transducción de señales, reparación de ADN, ensamblaje y translocación de nucleosoma y procesamiento y traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354) . En general, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 lo que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139) .

En enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de los receptores de factores de crecimiento, posteriormente a las proteínas de señalización, o las proteínas cinasas implicadas en la ruta de ERK cinasa conducen a la proliferación celular no controlada y, finalmente a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otros mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, que de nuevo dan como resultado la activación de la ruta de MAP cinasa. Se encuentran formas oncogénicas mutadas de Ras en el 50% de cánceres de colon y en >90% de cánceres pancreáticos, así como en muchos otros de tipos de cánceres (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones bRaf en más del 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de MAP cinasa activa de manera constitutiva. Estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han demostrado la activación constitutiva o la sobreactivación de la ruta de MAP cinasa en cánceres de páncreas, colon, de pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822) . Por tanto, hay una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP cinasa hiperactiva que resulta de mutaciones genéticas.

Una cascada de MAP cinasa constitutiva o de hiperactivación desempeña un papel fundamental en la proliferación y la diferenciación celular, creyéndose que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un factor clave en esta ruta ya que es posterior a Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva porque los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP cinasas, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un posible beneficio terapéutico en varios estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral en xenoinjertos de ratones atímicos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7) , 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de abril de 2002, Póster n.º 5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre de 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6) , 851-859) .

Se han dado a conocer inhibidores de molécula pequeña, incluyendo en las publicaciones de patente estadounidenses n.os 2003/0232869, 2004/0116710 y 2003/0216460, y en la solicitud de patente estadounidense con n.os de serie 10/654.580 y 10/929.295. Al menos han aparecido quince solicitudes de patente adicionales en los últimos años. Véanse, por ejemplo, la patente estadounidenses n.º 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; y WO 03/077855. WO 05/000818 se refiere a derivados de 5sustituido-4-fenilamino (sustituido) -2-piridona, a composiciones farmacéuticas y a usos de los mismos como inhibidores de MEK.

Sumario de la invención Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Se ha encontrado que los compuestos de 6-oxo-1, 6dihidropiridazina y 6-oxo-1, 6-dihidropiridina que tienen sustituyentes específicos tal como se describe en el presente documento son potentes inhibidores de la enzima MEK. Más específicamente, la presente invención se define mediante las siguientes realizaciones:

La invención se describe además en los siguientes puntos:

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R3 es HOCH2CH2O o (S) -MeCH (OH) CH2O; y R9 es H, CH3, F o Cl, siempre que cuando R9 es Cl, entonces R3 no puede ser HOCH2CH2O, en combinación con un agente antitumoral o un inhibidor de la transducción de señales.

2. La composición farmacéutica según el punto 1, en la que el compuesto de fórmula V se selecciona de: 2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3

carboxamida; 5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3

carboxamida; y (S) -5-cloro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-325 carboxamida.

3. La combinación farmacéutica según el punto 1, en la que el compuesto de fórmula V es (S) -5-fluoro-2- (2fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida.

4. El compuesto según cualquiera de los puntos 1-3, para su uso para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

5. El compuesto para su uso según el punto 4, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer o un trastorno no canceroso.

6. El compuesto para su uso según el punto 5, en el que dicho cáncer es cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides.

7. El compuesto para su uso según el punto 5, en el que dicho trastorno no canceroso es hiperplasia benigna de la piel, reestenosis o de próstata (por ejemplo, hipertrofia benigna de próstata) .

8. La composición farmacéutica o el compuesto para su uso según cualquiera de los puntos 1-7, siendo el agente antitumoral un agente quimioterápico.

9. La composición farmacéutica o el compuesto para su... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R3 es HOCH2CH2O o (S) -MeCH (OH) CH2O; y R9 es H, CH3, F o Cl, siempre que cuando R9 es Cl, entonces R3 no puede ser HOCH2CH2O en combinación con un agente antitumoral o un inhibidor de la transducción de señales.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula V se selecciona de: 2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1, 5-dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; (S) -5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; y (S) -5-cloro-2- (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida.

3. Combinación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula V es (S) -5-fluoro-2 (2-fluoro-4- (metiltio) fenilamino) -N- (2-hidroxipropoxi) -1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer o un trastorno no canceroso.

6. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que dicho cáncer es cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides.

7. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que dicho trastorno no canceroso es hiperplasia benigna de la piel, reestenosis o de próstata (por ejemplo, hipertrofia benigna de próstata) .

8. Composición farmacéutica o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, siendo el agente antitumoral un agente quimioterápico.

9. Composición farmacéutica o compuesto para su uso según la reivindicación 8, seleccionándose el agente quimioterápico de fármacos antiproliferativos, fármacos antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes antiinvasivos, inhibidores de la función de factores de crecimiento, agentes antiangiogénicos, agentes de daño vascular, terapias antisentido, terapias génicas, interferón e inmunoterapia.

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