Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa, preparación y uso de los mismos.

Un compuesto para su uso en la inhibición de aspartil proteasa en un paciente,

en el que el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural **Fórmula**

o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16), - S (O)0-2R15, -S (O) N (R15) (R16), - S (O)1-2- N (R15) (R16), S (O)2N (R15) (R16), - C (≥NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16), - N (R15) (R16), - N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O)2R16, -N (R15) S (O)2N (R16) (R17), - N (R15) S (O) N (R16) (R17), - N (R15) C (O) N (R16) (R17), y- N (R15) C (O) OR16;

R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CH2- O- Si (R9) (R10) (R19), - SH, -CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12), - SR19, -S (O) N (R11) (R12), - S (O)2N (R11) (R12), - N (R11) (R12), - N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) S (O)2R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13), - N (R11) C (O) OR9 y- C (≥NOH) R8;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo y heterocicloalquenilarilo; y opcionalmente, (i) R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N, S, y- N (R) -, que está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R14 y/o oxo, cuando dicho anillo es un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, o heterociclenilo; o (ii) R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos forman uno de los siguientes grupos multicíclicos: **Fórmula**

Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa, preparación y uso de los mismos Campo de la invención La presente divulgación se refiere a compuestos heterocíclicos, que funcionan como inhibidores de aspartil proteasa, su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y su uso como inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas protozoicas.

Antecedentes Hasta la fecha se conocen varias proteasas aspárticas, que incluyen pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, napsina A y catepsina D, que han estado implicadas en afecciones patológicas.

Se ha establecido bien el papel del sistema renina-angiotensina (RAS) en la regulación de la tensión arterial y electrolito en fluido (Oparil, S y col. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57) . El octapéptido angiotensina-II, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de aldosterona adrenal, se procesó a partir del decapéptido precursor angiotensina-I, que a su vez se procesó a partir de angiotensinógeno por la enzima renina. También se encontró que la angiotensina-II desempeñaba funciones en el crecimiento celular de músculo liso vascular, inflamación, generación de especies de oxígeno reactivas y trombosis, influencia de aterogénesis y lesión vascular. Clínicamente, el beneficio de la interrupción de la generación de angiotensina-II mediante el antagonismo de la conversión de angiotensina-I es muy conocido y hay varios fármacos inhibidores de ACE en el mercado. Se espera que el bloqueo de la anterior conversión de angiotensinógeno en angiotensina-I, es decir, la inhibición de la enzima renina, tenga efectos similares, pero no idénticos. Como la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría menos efectos adversos frecuentes para controlar la hipertensión arterial y síntomas relacionados regulados por angiotensina-II mediante su inhibición.

Otra proteasa, catepsina-D, participa en biogénesis lisosómica y elección de proteínas como diana, y también puede participar en el procesamiento y presentación de antígeno de fragmentos de péptido. Se ha ligado a numerosas enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de tejido conjuntivo, distrofia muscular y cáncer de mama.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es mortal. La progresión de la enfermedad está asociada a pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con memoria, razonamiento, orientación y juicio. Los cambios de comportamiento que incluyen confusión, depresión y agresividad también se manifiestan a medida que progresa la enfermedad. Se cree que la disfunción cognitiva y de comportamiento resulta de una función neuronal alterada y pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos para la EA actualmente disponibles son paliativos, y aunque mejoran los trastornos cognitivos y de comportamiento, no previenen la progresión de la enfermedad. Por tanto, hay una necesidad médica sin satisfacer para obtener tratamientos para la EA que detengan la progresión de la enfermedad.

Los distintivos patológicos de EA son el depósito de placas β-amiloides (Aβ) extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos de proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos con EA presentan depósitos de Aβ característicos en regiones del cerebro conocidas por ser importantes para la memoria y cognición. Se cree que Aβ es el agente causante fundamental de la pérdida de células neuronales y disfunción que está asociada con empeoramiento cognitivo y de comportamiento. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos Aβ compuestos de 40 -42 residuos de aminoácidos, que se derivan del procesamiento de proteína precursora de amiloide (APP) . La APP se procesa por múltiples actividades de proteasa distintas. Los péptidos Aβ resultan de la escisión de APP por β-secretasa en la posición correspondiente al extremo N de Aβ, y en el extremo C por actividad de y-secretasa. La APP también se escinde por actividad de α-secretasa produciendo el fragmento no amiloidógeno secretado conocido como APP soluble.

Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la actividad de β-secretasa responsable de la escisión de APP en la posición correspondiente al extremo N de péptidos Aβ.

Las pruebas bioquímicas y genéticas acumuladas respaldan una función central de Aβ en la etiología de EA. Por ejemplo, se ha mostrado que Aβ es tóxico para células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedor. Además, se conocen formas heredadas de EA de aparición temprana en las que están presentes mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Estas mutaciones potencian la producción de Aβ y se consideran causantes de EA.

Como los péptidos Aβ se forman como resultado de la actividad de β-secretasa, la inhibición de BACE-1 debe inhibir la formación de péptidos Aβ. Así, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamiento de EA y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas producidas por el depósito de placas de Aβ.

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Tradicionalmente, una diana importante para los investigadores ha sido la proteasa del VIH-1, una aspartil proteasa relacionada con renina. Se ha demostrado clínicamente que compuestos tales como indinavir, ritonavir y

saquinavir, que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH, producen una reducción de la carga viral. Como tales, se esperaría que los compuestos descritos en el presente documento fueran útiles para el tratamiento del SIDA.

Además, el virus de la leucemia de linfocitos T humana tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que se ha asociado clínicamente a leucemia de linfocitos T del adulto que se ha asociado clínicamente a leucemia de linfocitos T del adulto y otras enfermedades crónicas. Al igual que otros retrovirus, el HTLV-I requiere una aspartil proteasa para procesar proteínas precursoras víricas que producen viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea una diana atractiva para el diseño de inhibidores. (Moore y col. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, EE.UU., 16-19 de noviembre de 2003 (2003) , 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS) .

Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasas esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de aspartil proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de malaria. Freire y col. documento WO 2002074719. Na Byoung-Kuk y col. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Parasitology (junio de 2004) , 42 (2) 61-6. Código de revista: 9435800 Además, se han usado compuestos usados para las aspartil proteasas diana plasmepsinas (por ejemplo I, II, IV y HAP) , para destruir parásitos de la malaria, tratando así pacientes así aquejados. Ciertos compuestos también presentaron actividad inhibidora contra catepsina D.

Se describen compuestos que actúan como inhibidores de la aspartil proteasa, por ejemplo, en la solicitud USSN 11/010.772, presentada el 13 de diciembre de 2004.

El documento WO 93/04047 describe compuestos que tienen un núcleo de quinazolin-2- (ti) ona. El documento alega que los compuestos descritos en él son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.

La publicación de los EE. UU. N.º US 2005/0282826 A1 describe difenilimidazopirimidin-o -imidazol aminas, que se dice que son útiles para el tratamiento terapéutico, la prevención o la mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos β-amiloides o niveles β-amiloides elevados en un paciente. Los estados de enfermedad mencionados en la publicación incluyen enfermedad de Alzheimer, dificultad cognitiva leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa.

La publicación de los EE. UU. N. US 2005/0282825 A1 describe amino-5, 5-difenilimidazolonas, que se dice que son útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos βamiloides o niveles β-amiloides elevados en un paciente. Los estados de enfermedad mencionados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en la inhibición de aspartil proteasa en un paciente, en el que el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural

o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , - S (O) 0-2R15, -S (O) N (R15) (R16) , - S (O) 1-2- N (R15) (R16) , S (O) 2N (R15) (R16) , - C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , - N (R15) (R16) , - N 10 (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , - N (R15) S (O) N (R16) (R17) ,

-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , y- N (R15) C (O) OR16;

R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, 15 arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CH2- O- Si (R9) (R10) (R19) , - SH, -CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12) , - SR19, -S (O) N (R11) (R12) , - S

(O) 2N (R11) (R12) , - N (R11) (R12) , - N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) S (O) 2R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13) , - N (R11) C (O) OR9 y- C (=NOH) R8;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, arilo,

cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo y heterocicloalquenilarilo; y opcionalmente,

(i) R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N, S, y- N (R) -, que está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R14 y/o oxo, cuando dicho anillo es un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, o heterociclenilo; o (ii) R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos forman uno de los siguientes grupos multicíclicos:

en los que: M es independientemente - (CH2) -, -S-, -N (R19) -, -O-, -S (O) -, -S (O) 2-, o -C (O) -; q es 0, 1, o 2; A y B son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo; E es arilo o heteroarilo; y

F es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo;

a condición de que no haya átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos;

R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N (R15) (R16) , - N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , - N (R15) S (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) N (R16) (R17) y- N (R15) C (O) OR16;

R9 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R10

está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y- N (R15) (R16) ;

R11, R12 y R13 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R15) (R16) , - S (O) N (R15) (R16) , - S (O) 2N (R15) (R16) y- CN;

R14

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , - SR15, -S (O) N (R15) (R16) , - S (O) 2N (R15) (R16) , - C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , - N (R15) (R16) , - N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , - N (R15) S (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C

(O) N (R16) (R17) y- N (R15) C (O) OR16;

R15, R16 y R17 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18- alquilo, R18- cicloalquilo, R18- cicloalquilalquilo, R18-

R18R18R18R18 R18

heterocicloalquilo, -heterocicloalquilalquilo, -arilo, -arilalquilo, - heteroarilo y-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son en las que R23numera de 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 y n es de 1 a 5;

R18

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO- alquioxialquilo, -CF3, -CN, alquil- CN, -C (O) R19, -C (O) OH, -C (O) OR19, -C (O) NHR20, -C (O) NH2, -C (O) NH2- C (O) N (alquilo) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , - C (O) N (alquil) (heteroarilo) , - SR19, -S (O) 2R20, -S (O) NH2, -S (O) NH (alquilo) , - S (O) N (alquil) (alquilo) , - S (O) NH (arilo) , - S (O) 2NH2, -S (O) 2NHR19, -S (O) 2NH (heterocicloalquilo) , - S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , - OCF3, -OH, -OR20, -O- heterocicloalquilo, -O- cicloalquilalquilo, -Oheterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquil) - (heteroarilalquilo) , - NHC (O) R20, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (alquilo) , - NHC (O) N (alquil) (alquilo) , - N (alquil) C (O) NH (alquilo) , - N (alquil) C (O) N (alquil) (alquilo) , - NHS (O) 2R20, -NHS (O) 2NH (alquilo) , - NHS (O) 2N (alquil) (alquilo) , - N (alquil) S (O) 2NH (alquilo) y- N (alquil) S (O) 2N (alquil) (alquilo) ; o dos restos R18 en carbonos adyacentes pueden estar unidos juntos para formar

R19 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilo halosustituido, arilalquilo, heteroarilo o

heteroarilalquilo;

y en el que:

i) cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo y heterocicloalquenilarilo en R3 y R4; y

ii) cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14

R21

están independientemente insustituidos o sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, halo, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , - SR15, -S (O) N (R15) (R16) , - CH (R15) (R16) , - S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , - N (R15) (R16) , - alquil- N (R15) (R16) , - N (R15) C (O) R16, -CH2- N (R15) C

(O) R16, -CH2- N (R15) C (O) N (R16) (R17) , - CH2- R15;- CH2N (R15) (R16) , - N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2- N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , - N (R15) S (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2- N (R15) C (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) OR16, -CH2- N (R15) C (O) OR16, -S (O) R15, -N3, -NO2 y- S (O) 2R15; y en los que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21R22

están independientemente insustituidos o sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -alquil- C (O) OR15, C (O) N (R15) (R16) , - SR15, -S (O) N (R15) (R16) , - S (O) 2N (R15) (R16) , - C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , - N (R15) (R16) , - alquil- N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2- N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , - N (R15) S (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2- N (R15) C (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) OR16, -CH2- N (R15) C (O) OR16, -N3, -NO2, -S (O) R15 y- S (O) 2R15; o dos restos R21 o dos R22 en carbonos adyacentes pueden estar unidos juntos para formar

y cuando R21 o R22 estén seleccionados del grupo que consiste en- C (=NOR15) R16, -N (R15) C (O) R16, -CH2- N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2- N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , - N (R15) S (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) N (R16) (R17) , - CH2- N (R15) C (O) N (R16) (R17) , - N (R15) C (O) OR16 y-CH2- N (R15) C (O) OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden estar reemplazados por - C (O) - o- N (H) - y R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23;

R23

es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, -C (O) N (R24) (R25) , - SR24, -S (O) N (R24) (R25) , - S (O) 2N (R24) (R25) , - C (=NOR24) R25, -P (O) (OR24) (OR25) , - N (R24) (R25) , - alquil- N (R24) (R25) , - N (R24) C (O) R25, -CH2-N (R24) C (O) R25- N (R24) S (O) R25, -N (R24) S (O) 2R25, -CH2- N (R24) S (O) 2R25, -N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , - N (R24) S (O) N (R25) (R26) , - N (R24) C (O) N (R25) (R26) , - CH2- N (R24) C (O) N (R25) (R26) , - N (R24) C (O) OR25, -CH2- N (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 y- S (O) 2R24; y en los que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 están independientemente insustituidos o sustituidos con de 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, alquil- C (O) OR24, C (O) N (R24) (R25) , - SR24, -S (O) N (R24) (R25) - S (O) 2N (R24) (R25) , - C (=NOR24) R25, -P (O) (OR24) (OR25) , - N (R24) (R25) , - alquil- N (R24) (R25) , - N (R24) C (O) R25, -CH2- N (R24) C (O) R25, -N (R24) S (O) R25, -N (R24) S (O) 2R25, CH2- N (R24) S (O) 2R25, -N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , - N (R24) S (O) N (R25) (R26) , - N (R24) C (O) N (R25) (R26) , -CH2- N (R24) C (O) N (R25) (R26) , - N (R24) C (O) OR25, -CH2- N (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 y- S (O) 2R24;

R24, R25 y R26 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 5 heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27- alquilo, R27- cicloalquilo, R27- cicloalquilalquilo, R27- heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27- arilo, R27-arilalquilo, R27- heteroarilo y R27- heteroarilalquilo;

R27

es 1- 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo,

alquinilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil- CN, -C (O) R28, -C (O) OH, -C (O) OR28, -C (O) NHR29, -

C (O) N (alquil) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , - C (O) N (alquil) (heteroarilo) , - SR28, -S (O) 2R29, -S (O) NH2, -S (O)

NH (alquilo) , - S (O) N (alquil) (alquilo) , - S (O) NH (arilo) , - S (O) 2NH2, -S (O) 2NHR28, -S (O) 2NH (arilo) , - S (O) 2NH (heterocicloalquilo) , - S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , - OH, -OR29, -O- heterocicloalquilo, -Ocicloalquilalquilo, -O- heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquil) (heteroarilalquilo) , - NHC (O) R29, -NHC (O) NH2, - NHC (O) NH (alquilo) , - NHC (O) N (alquil) (alquilo) , - N (alquil) C (O) NH (alquilo) , - N (alquil) C (O) N (alquil) (alquilo) , - NHS (O) 2R29, -NHS (O) 2NH (alquilo) , - NHS

(O) 2N (alquil) (alquilo) , - N (alquil) S (O) 2NH (alquilo) y- N (alquil) S (O) 2N (alquil) (alquilo) ;

R28 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y

R29 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

2. El compuesto, para su uso, de la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN y- OR15; R3 es alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, R21- alquilo, R21- cicloalquilalquilo, R21- cicloalquilo, R21- arilo, R21-arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo,

R21

heterocicloalquilalquilo, R21- heteroarilalquilo, R21- heteroarilo, - heterocicloalquilo o R21-heterocicloalquilalquilo; y

R4 es cicloalquilo, arilo, R21- cicloalquilo, R21- arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, R21- heteroarilo o R21-heterocicloalquilo.

3. El compuesto, para su uso, de la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN y -OR15;

R3 es alquilo, arilo, R21-alquilo, R21-arilo, heteroarilo o R21-heteroarilo; y

R4 es arilo, R21-arilo, heteroarilo o R21-heteroarilo.

4. El compuesto, para su uso, de la reivindicación 2, en el que el compuesto es

5. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa en un paciente, o para su uso en la inhibición del virus de la inmunodeficiencia humana, una plasmepsina, catepsina D o una enzima protozoica en un paciente; en el que el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula estructural IA como se define en la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto, para su uso, de la reivindicación 5, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

7. El compuesto, para su uso, de la reivindicación 6, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

8. El compuesto, para su uso, de la reivindicación 6, en el que el compuesto se administra en combinación con un inhibidor de colinesterasa.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IA como se define en la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un inhibidor de colinesterasa, un antagonista m2 muscarínico o un agonista m1 muscarínico en un vehículo farmacéuticamente eficaz.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IA como se define en la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IA como se define en la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un segundo agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de beta secretasa; inhibidores de gamma secretasa; inhibidores de HMG- CoA reductasa; agentes antiinflamatorios no esteroideos; antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato; anticuerpos anti-amiloides; vitamina E; agonistas de receptor de acetilcolina de tipo nicotínico; agonistas inversos de receptores CB1 o antagonistas de receptores CB1; un antibiótico; secretagogos de la hormona del crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de agregación amiloide; inhibidores de glucógenosintasa cinasa beta; promotores de la actividad de alfa secretasa y un inhibidor de la absorción del colesterol.

11. Un compuesto que tiene la fórmula estructural IA como se define en la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a condición de que el compuesto no sea ninguno de los siguientes compuestos:

(i) 1-