Inhibidores de RAF de pirazol[3,4-B]piridina.

Un compuesto seleccionado de la fórmula I:

y estereoisómeros,

tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;

R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3;

R4 es cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros o NRgRh, en el que el cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con ORc, halógeno, fenilo, cicloalquilo C3-C4, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno;

R5 es:

hidrógeno,

halógeno,

CN,

NRcRd,

ORe,

SRf,

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Ra,

un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4,

un cicloalquilo C3-C6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4,

un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4,

alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, ORc o NRcRd,

alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, ORc o NRcRd, o

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rb;

cada Ra está seleccionado independientemente de halógeno, CF3, alquilo C1-C4 o -O(alquilo C1-C4), en el que el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con OH, NRcRd o un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

cada Rb está seleccionado independientemente de halógeno, OH, OCH3, oxo, -NRcRd o cicloalquilo C3-C6;

cada Rc y Rd están seleccionados independientemente de hidrógeno, fenilo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con oxo;

Re está seleccionado de un heterociclilo de 4-6 miembros y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, OCH3, cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo de 4-6 miembros;

Rf es alquilo C1-C6; y

Rg y Rh están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con halógeno, o

Rg y Rh junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros.

Inhibidores de Raf de pirazol[3, 4-b]piridina

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a ciertos compuestos de 1H-pirazolo[3, 4-b]piridina sustituidos útiles para inhibir Raf cinasa y para tratar trastornos mediados por la misma.

DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

La ruta Raf/MEK/ERK es crítica para la supervivencia, crecimiento, proliferación y tumorigénesis celular. Li, Nanxin y col. “B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment”, Current Opinion in Investigational Drugs. vol. 8, nº 6 (2007) : 452-456. Las Raf cinasas existen como tres isoformas, A-Raf, B-Raf y C-Raf. Entre las tres isoformas, los estudios han mostrado las funciones de B-Raf como activador de MEK primario. B-Raf es uno de los genes más frecuentemente mutados en cánceres humanos. B-Raf cinasa representa una diana excelente para contra el cáncer basada en la validación de dianas preclínicas, epidemiología y posibilidad de conseguir un fármaco.

Los inhibidores de molécula pequeña de B-Raf están siendo desarrollados para terapia contra el cáncer. Nexavar® (tosilato de sorafenib) es un inhibidor de multicinasas, que incluye la inhibición de B-Raf, y está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y carcinoma hepatocelular no reseccionable. También se han desvelado otros inhibidores de Raf o han entrado en ensayos clínicos, por ejemplo, SB-590885, RAF-265, PLX-4032 y XL-281. También se conocen otros inhibidores de B-Raf, véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2006/0189627, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2006/0281751, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2007/0049603, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/002325 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/002433.

Se conocen pirazolopiridinas, véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional WO 03/068773 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2007/013896.

Se conocen inhibidores de cinasas, véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2005/062795.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/079906 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/079909 también desvelan inhibidores de cinasas.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2006/066913, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/028617 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2009/012283 también desvelan inhibidores de cinasas.

Los documentos WO 2006/042599 y WO 2006/040039 describen algunos inhibidores de tirosina-cinasas que tienen derivados de fenilurea y N, N'-ditenilurea, respectivamente. El documento WO 2007/070398 describe inhibidores de ERK que tienen un grupo central de indazol policíclico. El documento WO 2005/009958 describe algunos compuestos inhibidores de PPAR, algunos de los cuales tienen actividad de pan significativa a través de la serie de PPAR. El documento WO 1999/030710 describe compuestos de pirazolo[3, 4-b]piridina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina. El documento US 4.328.155 describe derivados de meta-sulfonamido-benzamida que tienen diversas actividades farmacológicas tales como actividad antiemética o psicotrópica.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de Raf cinasas, particularmente inhibidores de B-Raf. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la activación en exceso de la función de Raf cinasas, por ejemplo, por mutaciones o expresión en exceso de la proteína. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer. [0009] Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en el presente documento. [0010] Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

10 y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en el presente documento.

15 [0011] También se describen compuestos intermedios de fórmula III o fórmula IV

en la que R1, R2, R3, R4 y R20 son como se definen en el presente documento.

en la que R5 se define en el presente documento.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por B-Raf en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos (tales como cáncer, que incluye melanoma y otros cánceres de la piel) , neurodegeneración, hipertrofia cardíaca, dolor, migraña y enfermedad neurotraumática.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por B-Raf en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos (tal como cáncer, que incluye melanoma y otros cánceres de la piel) , neurodegeneración, hipertrofia cardíaca, dolor, migraña y enfermedad neurotraumática.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anticancerígenas para la prevención o el tratamiento de cáncer en un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anticancerígenas para la prevención o el tratamiento de cáncer en un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención para la prevención o el tratamiento de enfermedad hiperproliferativa en un mamífero.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales para la prevención o el tratamiento de enfermedad renal en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales para la prevención o el tratamiento de enfermedad renal poliquística en un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otra realización, la enfermedad hiperproliferativa puede ser cáncer (o todavía más, un cáncer específico como se define en el presente documento) .

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad renal. En otra realización, la enfermedad renal puede ser enfermedad renal poliquística.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otra realización, la enfermedad hiperproliferativa puede ser cáncer (o todavía más, un cáncer específico como se define en el presente documento) .

Otro aspecto de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de la fórmula I:

y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; 10 R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3;

R4 es cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros o NRgRh, en el que el cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 15 ORc, halógeno, fenilo, cicloalquilo C3-C4, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno;

R5 es:

hidrógeno,

halógeno, CN, NRcRd, ORe, SRf,

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Ra, un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, un cicloalquilo C3-C6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, ORc o NRcRd,

alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, ORc o NRcRd, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rb;

cada Ra está seleccionado independientemente de halógeno, CF3, alquilo C1-C4 o -O (alquilo C1-C4) , en el que el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con OH, NRcRd o un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente 35 sustituido con alquilo C1-C3;

cada Rb está seleccionado independientemente de halógeno, OH, OCH3, oxo, -NRcRd o cicloalquilo C3-C6;

cada Rc y Rd están seleccionados independientemente de hidrógeno, fenilo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido 40 con oxo;

Re está seleccionado de un heterociclilo de 4-6 miembros y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, OCH3, cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo de 4-6 miembros;

Rf es alquilo C1-C6; y

Rg y Rh están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con halógeno, o 50 Rg y Rh junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la fórmula I:

y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R1 y R2 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3; R4 es cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o alquinilo C1-C6, en el que el cicloalquilo, alquilo, alquenilo y

alquinilo están opcionalmente sustituidos con ORc, halógeno o cicloalquilo C3-C4; R5 es hidrógeno, halógeno, CN, NRcRd, ORe, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Ra, un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, un cicloalquilo C3-C6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un heterociclo de 5-6 miembros

saturado o parcialmente insaturado, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con ORc, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con ORc, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rb; cada Ra está seleccionado independientemente de halógeno, CF3, alquilo C1-C4 o -O (alquilo C1-C4) , en el que el

alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con OH, NRcRd o un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; cada Rb está seleccionado independientemente de halógeno, OH, OCH3, oxo o -NRcRd; cada Rc y Rd están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; y Re es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C6.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3; R4 es cicloalquilo C3-C4 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OH, halógeno o cicloalquilo C3-C4; R5 es hidrógeno, halógeno, CN, NRcRd, ORe, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Ra, heteroarilo

de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros,

alquenilo C2-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rb; cada Ra está seleccionado independientemente de halógeno, CF3, alquilo C1-C4 o -O (alquilo C1-C4) , en el que el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con OH, NRcRd o un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

cada Rb está seleccionado independientemente de halógeno, OH, OCH3, oxo o -NRcRd; Rc y Rd están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; y Rc es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C6.

4. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3.

5. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el residuo:

de fórmula I en la que la línea ondulada representa el punto de unión del residuo en fórmula I, está seleccionado de:

6. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R2

son F y R3 es hidrógeno. 5

7. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es F y R2 es Cl y R3 es hidrógeno.

8. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es 10 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclopropilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, -CH2CH2CH2OH, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, fenilmetilo, ciclopropilmetilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, furan-2-ilo, piridin

2-ilo, piridin-3-ilo, tiofen-2-ilo, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -N (CH3) CH2CH3, -NHCH (CH3) 2, -NHCH2CHF2, -N (CH3) 2

o pirrolidin-1-ilo.

10. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es ORe. 20

11. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es un cicloalquilo C3-C6 saturado seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 está seleccionado de hidrógeno, Br, I, CN,

metilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropilamino, fenilamino, -NHC (=O) CH3, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2metoxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 2-hidroxietoxi, oxetan-3-iloxi, 3-hidroxipropoxi, ciclobutilmetoxi, oxetan3-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, metiltio, etiltio, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4trifluorometilfenilo, 3- ( (dimetilamino) metil) fenilo, 3- (2- (dimetilamino) etoxi) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenilo, 3 ( (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metoxi) fenilo, 3- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenilo, 3- (morfolinometil) fenilo, 3- (piperidin-1

ilmetil) fenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1-metil-1Hpirazol-4-ilo, furan-2-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2, 2-difluorociclopropilo, 2metilciclopropilo, azetidin-3-ilo, 1-metilazetidin-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolino, 4metilpiperazin-1-ilo, 1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo, -C≡CCH2N (CH2CH3) 2, -CH=CH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2N (CH3) 2, -CH2C (=O) OCH3, CF3, -CH2OH, 2, 2, 2-trifluoroetilo,

C (=O) CH3 y -C (=O) ciclopropilo.

13. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 y que tiene la estructura:

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.