Derivados de pirrol, tiofeno y furano sustituidos con piridilo y pirimidinilo, como inhibidores de cinasas.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que

G es CH o un átomo de nitrógeno;

W es un átomo de oxígeno, NR1 o S(O)n; n es 0, 1 o 2;

R1 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionadode los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicliloxialquiloy alcoxicarbonilo,

en donde el grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo omúltiples anillos cíclicos y

el grupo arilo es un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anilloo múltiples anillos condensados cuyos anillos condensados pueden ser o no aromáticos con la condición de que elpunto de unión esté en un átomo de carbono aromático;

R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos arilo,cicloalquilo y heterociclilo.

Derivados de pirrol, tiofeno y furano sustituidos con piridilo y pirimidinilo, como inhibidores de cinasas El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (las PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican las proteínas-cinasas. El aumento de las actividades de las PK está implicado también en muchas enfermedades no cancerosas. Para una referencia general al mal funcionamiento o la desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

Entre las distintas proteínas cinasas conocidas en la técnica como implicadas en el crecimiento de las células cancerosas es la Cdc7, una serina-treonina cinasa conservada evolutivamente la que desempeña un papel fundamental en la unión de la regulación del ciclo celular y la duplicación del genoma, siendo esencial para la estimulación de los orígenes de la replicación del DNA (véase Montagnoli A. et al., EMBO Journal, 2002, Vol. 21, No. 12, 3171; Montagnoli A. et al., Cancer Research 2004, Vol. 64, October 1, 7110) .

Son conocidos en la técnica varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de las proteínas cinasas. Entre ellos están, por ejemplo, los pirrolo-pirazoles descritos en el documento WO2002/12242; los tetrahidroindazoles descritos en el documento WO2000/69846; las pirrolo-piridinas descritas en el documento WO2001/98299; las aminoftalazinonas descritas en el documento WO2003/014090 y los aminoindazoles descritos en el documento WO2003/028720. Los derivados de pirrol se describen en los documentos WO2001/001986, WO98/35944, los derivados de tiazol se exponen en el documento WO2002/030358 y los furanos y tiofenos se reivindican como inhibidores de cinasas en el documento WO2005/095386.

Los derivados de furano y tiofeno del documento WO2005/095386 se caracterizan por un tipo diferente de sustitución en la posición 2 y 3; en particular los compuestos más próximos dados a título de ejemplo son los derivados de furano y tiofeno sustituidos en la posición 2 con una carboxamida y sin sustituir en la posición 3.

El documento WO2006/012642 describe derivados de pirrol que modulan la actividad de uno o más receptores nucleares de esteroides, y el documento WO2003/068749 describe derivados de furano que modulan los receptores vanilloides.

Los piridilfuranos y piridiltiofenos se describen en el documento EP853083 como inhibidores de la biosíntesis de THF (tetrahidrofurano) y de la expresión de las CAM (moléculas de expresión celular) ; los piridilpirroles se describen en el documento WO98/02430 como antagonistas de las interleucinas y del factor de necrosis tumoral; se describen también allí ácidos y ésteres de pirrol. Los derivados de piperazinilfenilcarboxamida que contienen un anillo furano se describen en el documento WO95/04729 como antagonistas del receptor 5-HT1D. En el documento WO2005/100342 se describen y se reivindican pirroles sustituidos con pirimidina/piridina que tienen actividades antiproliferativas y de inhibición de la cinasa Erk2. En el documento WO2000/006085 se describen y se reivindican heterociclocarboxamidas como moduladores del receptor CCR5.

En la presente invención se han descubierto ahora algunos compuestos útiles, en terapia, como agentes frente a un hospedante de enfermedades causadas por y/o asociadas con la desregulación de la actividad de las proteínas cinasas y, más particularmente, de la actividad de Cdc7 o Cdc7/Cdks.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos dotados de una actividad de inhibición de proteínas cinasas y, más particularmente, una actividad de inhibición de Cdc7 o Cdc7/Cdks. En particular, la presente invención proporciona heteropentaciclos que están dotados de una actividad de inhibición de proteínas cinasas, especialmente actividad de inhibición de Cdc7 o Cdc7/Cdks. Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero sin limitarse a: carcinomas tales como carcinoma de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides, de próstata, y de piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel fundamental de las PK, y, en particular, de Cdc7 y las Cdk como Cdk2 en la regulación de la proliferación celular, estos heteropentaciclos son útiles también en el tratamiento de una variedad de trastornos de la proliferación celular tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células vasculares lisas asociada con la ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y restenosis.

Los compuestos de la invención como se describen a continuación pueden ser activos también como inhibidores de otras proteínas cinasas tales como, por ejemplo, proteína cinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEKI, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Nek, CK2, GSK3, SULU, PKA, PKC, PDK, RET, KIT, LCK, TRKA y por lo tanto pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) :

en la que G es CH o un átomo de nitrógeno;

W es un átomo de oxígeno, NR1 o S (O) n; n es 0, 1 o 2;

R1 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicliloxialquilo y alcoxicarbonilo,

en donde el grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos cíclicos y

el grupo arilo es un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados cuyos anillos condensados pueden ser o no aromáticos con la condición de que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático;

R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo,

en donde los grupos cicloalquilo y arilo son como se han definido antes y el grupo heterociclilo es un grupo saturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de unión se haga por medio del anillo heterocíclico o es un grupo insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en azufre y oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de unión se haga por medio del anillo heterocíclico;

R4 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido;

R5 es un átomo de hidrógeno o de halógeno;

R6 es un átomo de hidrógeno o NHR7;

R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo o -CO-R1 en donde R1 es como se ha definido antes, en donde cicloalquilo y arilo son como se han definido antes; y

en donde cualquier alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que G es CH o un átomo de nitrógeno;

W es un átomo de oxígeno, NR1 o S (O) n; n es 0, 1 o 2;

R1 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicliloxialquilo y alcoxicarbonilo,

en donde el grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos cíclicos y

el grupo arilo es un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados cuyos anillos condensados pueden ser o no aromáticos con la condición de que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático;

R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo,

en donde los grupos cicloalquilo y arilo son como se han definido antes y el grupo heterociclilo es un grupo saturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de unión se haga por medio del anillo heterocíclico o es un grupo insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en azufre y oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de unión se haga por medio del anillo heterocíclico;

R4 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido;

R5 es un átomo de hidrógeno o de halógeno;

R6 es un átomo de hidrógeno o NHR7;

R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos alquilo, arilo,

cicloalquilo y heterociclilo o -CO-R1 en donde R1 es como se ha definido antes, en donde cicloalquilo y arilo son como se ha definido antes; y

en donde cualquier alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógenos, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos, cicloalquilo,

cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido;

cualquier cicloalquilo sustituido se refiere a un cicloalquilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo (=O) , tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido;

cualquier alquenilo sustituido se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con la condición de que ninguna sustitución de hidroxilo esté unida a un átomo de carbono vinílico (insaturado) ;

cualquier alquinilo sustituido se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con la condición de que ninguna sustitución de hidroxilo esté unida a un átomo de carbono acetilénico (insaturado) ;

cualquier heterociclilo sustituido se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes que se han definido para el cicloalquilo sustituido;

cualquier arilo sustituido se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, ésteres carboxílicos, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminosulfonilo (NH2-SO2-) , y aminosulfonilo sustituido. y

cualquier alcoxi sustituido se refiere al grupo alquil-O- sustituido";

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que los siguientes compuestos estén excluidos: amida de ácido 2, 5-di (piridin-4-il) -tiofeno-3-carboxílico, metilamida de ácido 2, 5-di (piridin-4-il) -tiofeno-3-carboxílico,

[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-amida de ácido 5-piridin-4-il-furano-3-carboxílico, (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -amida de ácido 5-piridin-4-il-furano-3-carboxílico y N-[2-amino-1- (2, 4diclorobencil) etil]-5-[2- (metilamino) pirimidin-4-il]tiofeno-3-carboxamida.

2. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque W es NR1, R1 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y R6 es NHR7 en donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo arilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque W es NR1; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 representan átomos de hidrógeno, R2 es un grupo arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido en donde el grupo heterociclilo es como se ha definido en la reivindicación 1 para R2; y R6 es NH2.

4. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde W es NH o R3 representa un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona del grupo que consiste en: amida de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (2-fluoro-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (3-fluoro-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (4-fluoro-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (3-metoxi-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (4-metoxi-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (2-nitro-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico,

amida de ácido 2- (3-nitro-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2- (2, 3-dimetil-fenil) -5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico,

amida de ácido 5-piridin-4-il-2-tiofen-3-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-furan-3-il-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (3-fluoro-piridin-4-il) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (3-fluoro-piridin-4-il) -2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-dimetil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-difluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 4-difluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-4-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-3-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-5-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-dicloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-3-metoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-bromo-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-3-metoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (3-metoxi-2-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (3-bromo-2-cloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-bromo-3-cloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-dibromo-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (3-bromo-2-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (3-bromo-2-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-bromo-3-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-4-metoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico,

amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-bromo-4-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (4-metoxi-2-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-tiofen-3-il-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-tiofen-2-il-1H-pirrol-3-carboxílico,

amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (5-metil-tiofen-2-il) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (5-cloro-tiofen-2-il) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -4-yodo-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico,

amida de ácido 5- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-fenil-tiofeno-3-carboxílico, amida de ácido 5- (2-amino-5-fluoro-pirimidin-4-il) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico y amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -4-cloro-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.

6. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es la amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -1Hpirrol-3-carboxílico.

7. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:

a) el acoplamiento de un compuesto de la fórmula 1E

en la que R1, R4, R5, R6 y G son como se definen en la reivindicación 1 y el grupo ciclilo es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde los grupos cicloalquilo y arilo son como se definen en la reivindicación 1 y el grupo heterociclilo es como se define en la reivindicación 1 para R2,

con una forma activada de amoníaco, opcionalmente en presencia de un agente de condensación, o con una amina de la fórmula R3-NH2, en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, obteniéndose así un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 en donde W es NR1, en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, y R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde los grupos cicloalquilo y arilo son como se definen en la reivindicación 1 y el grupo heterociclilo es como se define en la reivindicación 1 para R2;

b) opcionalmente la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto diferente de la fórmula (I) , y, si se desea, la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales farmacéuticamente aceptables o la conversión de una sal en el compuesto libre (I) , en donde cualquier cicloalquilo sustituido, cualquier heterociclilo sustituido y cualquier arilo sustituido son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:

a) el acoplamiento de un compuesto de la fórmula 2D

en la que R2 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, y R5, R6, y G son como se definen en la reivindicación 1, con una forma activada de amoníaco, opcionalmente en presencia de un agente de condensación, o con una amina de la fórmula R3-NH2, en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, obteniéndose así un compuesto de la fórmula (I) en la que W es N, R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

a'1) opcionalmente la conversión del compuesto resultante de la fórmula (I) en la que R2 es un átomo de halógeno en otro compuesto de la fórmula (I) en la que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo en donde los grupos cicloalquilo y arilo son como se definen en la reivindicación 1 y el grupo heterociclilo es como se define en la reivindicación 1 para R2, y/o a'2) la conversión del compuesto resultante de la fórmula (I) en la que R1 es un átomo de hidrógeno en otro compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los grupos alquilo,

cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, heterocicliloxi-alquilo y alcoxicarbonilo, en donde los grupos cicloalquilo y arilo son como se definen en la reivindicación 1;

y, si se desea, la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales farmacéuticamente aceptables o la conversión de una sal en el compuesto libre (I) .

en donde cualquier alquilo sustituido, cualquier cicloalquilo sustituido, cualquier alquenilo sustituido,

cualquier alquinilo sustituido, cualquier heterociclilo sustituido, cualquier arilo sustituido, y

cualquier alcoxi sustituido son como se definen en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la reivindicación 1, para uso como un medicamento.

10. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la

reivindicación 1, para uso como un medicamento para el tratamiento de trastornos de la proliferación celular causados por y/o asociados con una alteración de la actividad de las proteínas cinasas tal como la actividad de la cinasa Cdc7.

11. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 9, caracterizado porque es para uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la proliferación celular que es un cáncer seleccionado de carcinoma, tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide; tumores de origen mesenquimatoso; tumores del sistema nervioso central y periférico; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

12. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 9, caracterizado porque es para uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la proliferación celular que se selecciona de, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células vasculares lisas asociada con la ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y restenosis.

13. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 9, caracterizado porque es para uso como medicamento asociado a radioterapia o en un régimen de quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

15. Un intermedio de la fórmula 1D o 1E:

en donde G, R1, R5 and R6 son como se definen en la reivindicación 1; R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 2

sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con la condición de que ninguna sustitución de hidroxilo esté unida a un átomo de carbono vinílico (insaturado) ; el grupo ciclilo es como se define en la reivindicación 7 y Alk es un grupo alquilo C1-C5.