Derivados de piridizinona.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I*:**Fórmula**

o una forma estereoisomérica,

una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo;

en la que:

cada uno de X y Xa es independientemente CH o N;

Y es S(O)q, O o NR15;

R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;

R2 es **Fórmula**

o

en las que:

R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1;

Derivados de piridizinona Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de piridazinona, a su uso como inhibidores de H3, a procedimientos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes de la invención La histamina es un modulador bien conocido de la actividad neuronal. Se ha informado de al menos cuatro subtipos de receptores de histamina en la bibliografía -H1, H2, H3, H4. Los receptores de histamina H3 desempeñan una tarea clave en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. El receptor de H3 se descubrió en 1983 originalmente en neuronas que contenían histamina donde se demostró que funcionaban de forma presináptica, regulando la liberación y síntesis de la amina biogénica histamina (Arrang y col. 1983) ahora un neurotransmisor bien establecido. Los receptores de H3 se expresan predominantemente en el cerebro, localizados en la corteza cerebral, la amígdala, el hipocampo, el estriado, el tálamo y el hipotálamo. Los receptores de H3 también están localizados de forma presináptica en los terminales nerviosos histaminérgicos y actúan como autorreceptores inhibidores (Alguacil y Perez-Garcia, 2003; Passani y col., 2004; Leurs y col., 2005; Celanire y col., 2005; Witkin y Nelson, 2004) . Cuando estos receptores se activan por histamina, se inhibe la liberación de histamina. Los receptores de H3 también pueden encontrarse en la periferia (piel, pulmón, sistema cardiovascular, intestino, tracto GI, etc.) . Los receptores de H3 también están implicados en la regulación presináptica de la liberación de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato y serotonina (véase, Repka-Ramirez, 2003; Chazot y Hann, 2001; Leurs y col., 1998) . El receptor de H3 muestra un elevado grado de actividad constitutiva o espontánea (por ejemplo, el receptor es activo en ausencia de estimulación agonista) in vitro e in vivo, por tanto, los ligandos para el receptor pueden presentar efectos agonistas, antagonistas neutros o agonistas inversos.

La localización y función de las neuronas histaminérgicas en el SNC sugiere que compuestos que interaccionan con el receptor de H3 pueden tener utilidad en varias aplicaciones terapéuticas incluyendo narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estado de ánimo, alteración del estado de ánimo, la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos y epilepsia (Leurs y col., 2005; Witkin y Nelson, 2004, Hancock y Fox 2004; Esbenshade y col. 2006) . Un antagonista/agonista inverso de H3 podría ser importante para trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios tales como asma, inflamación, e infarto de miocardio.

Ohtake y col. (documento US 2006/0178375 A1) desvelaron compuestos que muestran supuestamente actividad antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3 y puede ser útil para el tratamiento o prevención de la obesidad, la diabetes, secreción hormonal anormal, o trastornos del sueño.

Celanire y col. (documento WO 2006/103057 A1 y documento WO 2006/103045) han desvelado compuestos que comprenden un resto de oxazolina o tiazolina, procedimientos para prepararlos, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como ligandos de H3.

Bertrand y col. (documento WO 2006/117609 A2) desvelaron nuevos ligandos del receptor de histamina H3, procedimientos para su preparación, y sus aplicaciones terapéuticas.

Schwartz y col. (documento WO 2006/103546 A2) desvelaron ciertos procedimientos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, apnea del sueño obstructiva, narcolepsia, demencia con cuerpos de Lewy, y/o demencia vascular usando derivados de alquilamina no imidazol que son antagonistas de los receptores de histamina H3.

Apodaca y col. (documento EP 1 311 482 B1) desvelaron ciertas ariloxipiperidinas no imidazol como ligandos del receptor H3, su síntesis, y su uso para el tratamiento de trastornos y afecciones mediadas por el receptor de histamina.

Xu y col. desvelaron ciertas fenil-4, 5-dihidro-3 (2H) -piridazinonas 6-sustituidas, su síntesis, y actividad inhibidora de la agregación plaquetaria del conejo inducida por ADP in vitro.

Por tanto, existe la necesidad de nuevas clases de compuestos que tengan las propiedades beneficiosas. Se ha descubierto que la clase actualmente desvelada de compuestos, mencionada en este documento como derivados de piridazinona sustituidos, es útil como agentes para tratar o prevenir diversas enfermedades o trastornos desvelados en este documento.

Sumario de la invención Por consiguiente, la presente invención se refiere, en parte, a nuevos compuestos de piridazinona que pueden ser útiles como inhibidores de H3, y por tanto pueden ser útiles, inter alia, en procedimientos para tratar enfermedades, trastornos, y/o afecciones que pueden estar mediadas o moduladas por la inhibición de H3, o asociadas de otro

modo con el sistema del receptor H3 incluyendo, por ejemplo, narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estados de ánimo, alteración del estado de ánimo, la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (tales como asma) , inflamación, e infarto de miocardio. En una forma preferida, los nuevos compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula I*:

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: 10 cada uno de X y Xa es independientemente CH o N;

Y es S (O) q, O o NR15; R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;

R2 es

15 en la que:

R2 es para en el grupo Y- (CHR4) m-R1;

cada R3 es:

20 independientemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C (=O) R21, CO2R21 o C (=O) NR23R24; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (i) o (iv) , entonces R3 y R14 tomados juntos pueden formar - (CH2) s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-; en la que Z es O, S (O) y, o NR27; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (iv) o (v) , entonces R3 y R13 tomados juntos pueden formar - (CH2) s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-;

25 cada R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, o OR21 , opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; en la que el grupo alquilo está

30 R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C (=O) R27 o CO2R27 , en la que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilalcoxilo C1-C6, S (=O) y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;

o R13 y R14 , tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en la que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está

opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;

R15

es H, alquilo C1-C6, C (=O) R25, CO2R25;

R20

en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O) , C (=O ) R21, C O2R21, OC (=O) R21, C (=O) NR23R24, NR27C (=O) R21, NR27C (=O) OR21, OC (=O) NR23R24, NR27C (=S) R21, o S (O) qR21;

cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo;

cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo del carboxilo;

cada R23 y R24 es seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O;

R25

es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;

R26

es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;

R27

es H o alquilo C1-C6;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I*:

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo; en la que:

cada uno de X y Xa es independientemente CH o N;

Y es S (O) q, O o NR15;

R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; 10 R2es o en las que:

R2 es para en el grupo Y- (CHR4) m-R1; cada R3 es:

R2 independientemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C (=O) R21, CO2R21 o C (=O) NR23R24; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (i) o (iv) , entonces R3 y R14 tomados juntos pueden formar - (CH2) s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-; en las que Z es O, S (O) y,

o NR27; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (iv) o (v) , entonces R3 y R13 tomados juntos pueden formar (CH2) s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-;

cada R4 es independientemente H, alquilo C1-C6 o OR21, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C (=O) R27 o CO2R27, en la que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;

cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquil alcoxilo C1-C6, S (=O) y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;

o R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en la que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3

grupos R20; R15 es H, alquilo C1-C6, C (=O) R25, CO2R25; R20 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros,

arilalquilo, (=O) , C (=O) R21, CO2R21, OC (=O) R21, C (=O) NR23R24, NR27C (=O) R21, NR27C (=O) OR21, OC (=O) NR23R24, NR27C (=S) R21 o S (O) qR21; cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo; cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la eliminación del grupo hidroxilo del grupo carboxilo;

cada R23 y R24 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente

sustituido con =O; R25 es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R27 es H o alquilo C1-C6; m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de carbono; n es 1, 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; s es 1, 2 ó 3; y y es 0, 1 ó 2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula Ie:

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C (=O) R27 o CO2R27, en la que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilalcoxilo C1-C6, S (=O) y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;

o R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en la que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R20 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O) , C (=O) R21, CO2R21, OC (=O) R21, C (=O) NR23R24, NR27C (=O) R21, NR27C (=O) OR21, OC (=O) NR23R24, NR27C (=S) R21, o S (O) qR21; cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo; cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la eliminación del grupo hidroxilo del grupo carboxilo; cada R23 y R24 está selecionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; y R27 es H o alquilo C1-C6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de X y Xa es CH.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Y es O.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el anillo de piperidina o de pirrolidina opcionalmente sustituido está unido a través de un átomo de nitrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el anillo de piperidina o de pirrolidina está sustituido con uno o dos grupos alquilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el anillo de piperidina está unido mediante un átomo de carbono.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el anillo de piperidina está N-sustituido con cicloalquilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en el que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es:

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en el que cada uno de R13 y R14 es independientemente H

o alquilo C1-C6.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R14 es heteroarilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es H, alquilo o alcoxilo. 15 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es H o alquilo C1.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0 ó 1 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 cuando dependa de la reivindicación 1, en el que m es 0 ó 1.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo 20 de nitrógeno.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que m es 3.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 2.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0 ó 1.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es:

o

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R20 es F, Cl, CF3, NR23R24 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, cicloalquilalquilo C0-C4 o heterocicloalquilalquilo C0-C4.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que cada uno de R23 y R24 es independientemente alquilo C1-C6.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y- (CHR4) m-R1 es:

o

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando R4 es OR21, R21 es H o alquilo C1-C6.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2. metil-6-{4-[ (R) -2-metil-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{3, 5-difluoro-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-cloro-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 2- (2-fluoro-etil) -6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-fluoro-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-fluoro-4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 4-metil-6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-metil-6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 4-{4-[3- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona; 2-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-5- (6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo; 2-[3- (piperidin-1-il) -propoxi]-5- (6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo; 2- (2-hidroxietil) -6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[ (S) -2-metil-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2, 5, 6, 7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona; 6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-metoxi-4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-metoxi-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[2-metil-4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-pirimidin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona; 6-{6-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-piridin-3-il}-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-{1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- ( (R) -1-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- ( (R) -1-ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -2H-piridazin-3-ona; 4-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2, 5, 6, 7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona; 6-{3, 5-difluoro-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3, 5-dibromo-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -3, 5-difluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-etil-6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{2-metoxi-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{2-fluoro-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-4-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -2-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-5-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (S) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3 -ona; 6-[4- (3-pirrolidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona;

6. [4- (2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[2-hidroxi-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[ (S) -2-hidroxi-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[ (R) -2-hidroxi-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4- ( (R) -2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2, 6-dimetil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2, 6-dimetil-5-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2- (6-metil-piridin-2-il) -5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2- (3-metil-piridin-2-il) -5-{4-[3- ( (R) -2-metilpirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-[4- (piperidin-4-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (piperidin-4-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-6-metil-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3- ( (S) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-6-fenil-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-2-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona; 2-[6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il]-6-fenil-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona; 8-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-5, 6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 8-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-5, 6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona; 5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[ (S) -2-metil-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[ (R) -2-metil-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- ( (S) -2-metil-3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- ( (R) -2-metil-3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-{3, 5-dibromo-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-{2-metil-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{2-metil-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-[2-metil-4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[2-metil-4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -2-metil-fenil]-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona; 4-metoxi-2-metoximetil-5-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-metoxi-4-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-ciclopropil-2-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y 5-Isopropil-7-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-5H-tieno[2, 3-d]piridazin-4-ona;

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

6. [4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[ (S) -2-Metil-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil-2H-piridazin-3-ona; y 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el compuesto está seleccionado entre el grupo que consiste en:

6. {4-[ (S) -2-metil-3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el compuesto es 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona, o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en narcolepsia o trastornos del sueño/despertar, comportamiento alimenticio, trastornos de la alimentación, obesidad, conocimiento, estímulos, memoria, trastornos del estado anímico, alteración de la atención por estado anímico, trastorno de por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , demencia/enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareos por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación e infarto al miocardio.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de X y Xa es independientemente CH o N; Y está seleccionado entre S (O) q, O y NR15; R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R2 es

en la que:

R2 es para en el grupo Y- (CHR4) m-R1; R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C (=O) R21, CO2R21 o C (=O) NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar - (CH2) s-, -CH2Z-, CH2CH2Z-; en la que Z es O, S (O) y, NR27; R4 es H, alquilo C1-C6 o OR21, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C (=O) R27 o CO2R27, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentilo o ciclohexilo; en la que los anillos fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentil o ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; R15 es H, alquilo C1-C6, C (=O) R25, CO2R25; R20 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O) , C (=O) R21, CO2R21,

OC (=O) R21, C (=O) NR23R24, NR27C (=O) R21, NR27C (=O) OR21, OC (=O) NR23R24, NR27C (=S) R21 o S (O) qR21; R21 en cada aparición es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo; R22 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo del grupo carboxilo; cada uno de R23 y R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O; R25 es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R27 es H o alquilo C1-C6; m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; y s es 1, 2 ó 3.

34. El compuesto de la reivindicación 33, en el que el compuesto está seleccionado entre:

2. metil-6-{4-[3-{ (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-etil-6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-fluoro-4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 2- (3, 5-dicloro-fenil) -6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-fluoro-4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -fenil]-2-fenil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3 -ona; 4-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]-fenil}-2, 5, 6, 7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona; 2-metil-6-{4-