Derivados de indolinona sustituidos en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos.

Compuestos de la fórmula general **Fórmula**

en la que significan

X un átomo de oxígeno,

R1 un átomo de hidrógeno,

R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano,

R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3,aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino)-carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3,R4 un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C1-3 sustituido en posición final con un grupoamino, guanidino, mono- o di-(alquil C1-2)-amino, N-[ -di-(alquil C1-3)-amino-alquil C2-3]-N-(alquil C1-3)-amino, Nmetil-(alquil C3-4)-amino, N-(alquil C1-3)-N-bencilamino, N-(alcoxi C1-4-carbonil)-amino, N-(alcoxi C1-4-carbonil)-alquilC1-4-amino, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo,tiomorfolin-4-ilo,

con un grupo di-(alquil C1-3)-amino-(alquil C1-3)-sulfonilo, 2-[di-(alquil C1-3)-amino]-etoxi, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilcarbonilo,{ -[di-(alquil C1-3)-amino]-(alquil C2-3)}-N-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, 1-(alquil C1-3)-imidazol-2-ilo, (alquil(C1-3)-sulfonilo, o

con un grupo de la fórmula **Fórmula**

en la que

R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di-(alquil C1-2)-aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y

R8 significa un grupo alquilo C1-3, -[di-(alquil C1-2)-amino]-alquilo C2-3, -[mono-(alquil C1-2)-amino]-alquiloC2-3, o

un grupo (alquil C1-3)-carbonilo, (alquil C4-6)-carbonilo o carbonil-(alquilo C1-3) sustituido en posición final conun grupo di-(alquil C1-2)-amino, piperazin-1-ilo, o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo,

en el que todos los grupos dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada,por ejemplo como grupo N-metil-(N,N-dialquil)-amonio, en donde el contraión se selecciona, preferentemente,

de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluenosulfonato o trifluoroacetato,

R5 significa un átomo de hidrógeno y

R6 significa un átomo de hidrógeno,

en los que los grupos alquilo anteriormente mencionados incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cualesuno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Derivados de indolinona sustituidos en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos La presente invención se refiere a derivados de indolinona sustituidos en posición 6, de la fórmula general R4

R1

a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, a sus mezclas y sus sales, en especial a sus sales fisiológicamente tolerables, que muestran valiosas propiedades farmacológicas, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su uso y a procedimientos para su preparación.

Los anteriores compuestos de la fórmula general I muestran valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibitoria sobre diversas quinasas, sobre todo sobre tiroquinasas de receptores tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR , PDGFR , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R y HGFR, Flt-3, así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular la de células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en especial de las células tumorales. El documento WO 00/18734 describe indolinonas sustituidas con efecto inhibidor sobre diferentes quinasas.

Objetos de la presente invención son, por lo tanto, los compuestos anteriores de la fórmula general I, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, los medicamentos que contienen estos compuestos farmacológicamente activos, su uso y procedimientos para su preparación.

Objetos de la presente invención son, adicionalmente, las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos según la invención, los medicamentos que contienen estos compuestos, que contienen, además, eventualmente, uno o múltiples vehículos y/o diluyentes inertes, así como su uso para la preparación de un medicamento adecuado, especialmente, para el tratamiento de una proliferación celular excesiva o anómala.

Objetos de la presente invención son, además, los procedimientos para la preparación de este medicamento, que se distingue especialmente porque incorpora los compuestos según la invención o sus sales fisiológicamente tolerables en uno o múltiples vehículos portadores y/o diluyentes inertes.

I. En la anterior Fórmula general I significan X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno, R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, R4 un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C 1-3 sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di- (alquil C1-2) -amino, N-[ -di- (alquil C1-3) -amino-alquil C2-3]-N- (alquil C1-3) -amino, Nmetil- (alquil C3-4) -amino, N- (alquil C1-3) -N-bencilamino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -amino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -alquil C1-4-amino, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, con un grupo di- (alquil C 1-3) -amino- (alquil C1-3) -sulfonilo, 2-[di- (alquil C1-3) -amino]-etoxi, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilcarbonilo, { -[di- (alquil C1-3) -amino]- (alquil C2-3) }-N- (alquil C1-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C1-3) -imidazol-2-ilo, (alquil (C1-3) -sulfonilo, o con un grupo de la fórmula

R8

N R7

en la que R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di- (alquil C1-2) -aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y R8 significa un grupo alquilo C1-3, -[di- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, -[mono- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, o un grupo (alquil C1-3) -carbonilo, (alquil C4-6) -carbonilo o carbonil- (alquilo C1-3) sustituido en posición final con un grupo di- (alquil C1-2) -amino, piperazin-1-ilo, o 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo,

en el que todos los grupos dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como grupo N-metil- (N, N-dialquil) -amonio, en donde el contraión se selecciona, preferentemente, de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluenosulfonato o trifluoroacetato, R5 significa un átomo de hidrógeno y R6 significa un átomo de hidrógeno en los que los grupos alquilo anteriormente mencionados incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cuales uno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, en donde, adicionalmente, un grupo carboxi, amino o imino presente puede estar sustituido con un resto escindible in vivo, o puede estar presente en forma de un resto de profármaco, por ejemplo en forma de un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, o en forma de un grupo transformable in vivo en un grupo imino o amino, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

II. Compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I anteriormente mencionada son aquellos en los que X, R1, R5 y R6 son como se han definido en I, y:

II.i. R2 y R4 son como se han definido en I. y R3 es un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;

II.ii R2 y R4 son como se han definido en I. y R3 significa un grupo fenilo sustituido con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alcoxi C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C1-3,

II.iii. R2 y R4 son como se han definido en I. y

R3 significa un grupo fenilo sustituido con un grupo carboxi-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3;

II. iv. R3 y R4 son como se han definido en I. y

R2 es un átomo de flúor o cloro;

II.v. R2 y R3 son como se han definido en I. y

R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C1-3 sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di- (alquil C1-2) -amino, N-[ -di- (alquil C1-3) -amino-alquil C2-3]-N- (alquil C1-3) -amino, N-metil- (alquil C3-4) -amino, N- (alquil C1-3) -N-bencilamino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -amino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -alquil C1-4-amino, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, con un grupo di- (alquil C 1-3) -amino- (alquil C1-3) -sulfonilo, 2-[di- (alquil C1-3) -amino]-etoxi, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilcarbonilo, { -[di- (alquil C1-3) -amino]- (alquil C2-3) }-N- (alquil C1-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C1-3) -imidazol-2-ilo, (alquil (C1-3) -sulfonilo, o con un grupo de la fórmula R8

N R7

en la que R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di- (alquil C1-2) -aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y R8 significa un grupo alquilo C1-3, -[di- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, -[mono- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, o un grupo (alquil C1-3) -carbonilo, (alquil C4-6) -carbonilo o carbonil- (alquilo (C1-3) sustituido en posición final con un grupo di- (alquil C1-2) -amino, piperazin-1-ilo, o 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo,

en el que todos los grupos dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como grupo N-metil- (N, N-dialquil) -amonio, en donde el contraión se selecciona, preferentemente, de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluenosulfonato o trifluoroacetato III. Subgrupos que se deben mencionar especialmente de los compuestos particularmente preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que:

III.i. X, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido en I, R3 está definido como en II.i y R4 está definido como en II.v.;

III.ii. X, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido en I, R3 está definido como en II.ii, y R4 está definido como en II.v;

III.iii. X, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido en I, R3 está definido como en II.iii, y R4 está definido como en II.v;

III.iv. X, R1, R5 y R6 son como se han definido en I, R2 está definido como en II.iv, R3 está definido como en II.i, II.ii ó II.iii, y R4 está definido como en II.v;

Un grupo adicional preferido de compuestos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que significan

X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C12-amino) -carbonil-alquilo C1-3, R4 un grupo fenilo, que está sustituido en posición... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general

R4

R3 N R6

R5

X NR2

R1 en la que significan X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno, R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, R4 un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C 1-3 sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di- (alquil C1-2) -amino, N-