Método para la preparación de telmisartán amorfo.

Un método para la preparación de telmisartán en una forma al menos 90% amorfa,

según se determina por lamedida de difracción de rayos X en polvo. que comprende

a) preparar una solución acuosa que comprende telmisartán y al menos un agente básico, y

b) secar por pulverización dicha solución acuosa a la temperatura ambiente o a temperaturas incrementadasde entre 50ºC y 100ºC en un secador por pulverización en isocorriente o en contracorriente, y a unapresión de pulverización de 1 a 4 bar, para obtener un granulado secado por pulverización que tiene la siguientedistribución del tamaño de partículas:

d10 : ≤20 μm

d50 : ≤80 μm

d90 : ≤350 μm.

Método para la preparación de telmisartán amorfo Campo de la invención La presente invención describe una formulación para un comprimido farmacéutico de dos capas que comprende el antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartán, y describe un método para la preparación de telmisartán amorfo.

Antecedentes de la invención El telmisartán INN es un antagonista del receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de hipertensión y otras indicaciones médicas como las descritas en el documento EP-A-502314.

Su nombre químico es ácido 4´-[2-n-propil-4-metil-6- (1-metilbencimidazol-2-il) -bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2carboxílico, que tiene la siguiente estructura:

El telmisartán se fabrica y suministra generalmente en la forma de ácido libre. Éste se caracteriza porque es muy

poco soluble en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal que tiene un valor de pH entre 1 y 7. Según se describe en los documentos WO 00/43370 y WO 00/27397, el telmisartán puede existir en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión y en una forma amoría. Bajo la influencia del calor y la humedad, la forma polimórfica B de punto de fusión más bajo se transforma irreversiblemente en la forma polimórfica A de mayor punto de fusión.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención un fármaco que comprende telmisartán se prepara como un comprimido en capas que contiene telmisartán en una forma sustancialmente amoría en una matriz para comprimido que se disuel

ve.

El comprimido de dos capas proporciona una disolución en gran medida independiente del pH del telmisartán muy poco soluble en agua, con lo que se facilita la disolución del fármaco a un valor de pH fisiológico.

La presente invención proporciona un método para la preparación de telmisartán en una forma al menos 90% amoría, que comprende (a) preparar una solución acuosa de telmisartán, al menos en un agente básico y , opcionalmente, un solubi

lizante y un retardador de la cristalización; y 40 (b) secar por pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización.

Definiciones Según se usa en esta memoria, la expresión “sustancialmente amorfo” se refiere a un producto que comprende 45 constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, según se determina por la medida de difracción de rayos X en polvo.

La expresión “matriz para comprimido que se disuelve” se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) que se disuelve fácilmente en un medio 50 acuoso fisiológico.

Descripción de las realizaciones preferidas Un comprimido de dos capas puede contener telmisartán en forma sustancialmente amoría en una matriz para comprimidos que se disuelve.

El ingrediente activo telmisartán se suministra generalmente en su forma de ácido libre, aunque se pueden usar también sales farmacéuticamente aceptables. Puesto que el telmisartán se disuelve y transforma en una forma sustancialmente amoría, su morfología cristalina y su tamaño de partículas iniciales son de poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéuticas de la formulación obtenida. Sin embargo, se prefiere retirar aglomerados del material de partida, por ejemplo, tamizando, con el fin de facilitar la humectación y disolución durante un tratamiento adicional.

Telmisartán sustancialmente amorfo se prepara mediante el método específico de secado por pulverización descrito más adelante.

Se describe un capa del comprimido que contiene telmisartán en forma sustancialmente amoría dispersa en una matriz para comprimidos que se disuelve que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) . La matriz para comprimidos que se disuelve tiene propiedades de carácter ácido, neutro o básico.

La matriz que se disuelve comprende un agente básico, un diluyente soluble en agua de la matriz del comprimido de carácter básico y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.

Ejemplos específicos de agentes básicos adecuados son hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH y KOH; aminoácidos de carácter básico tales como arginina y lisina; y meglumina (N-metil-D-glucamina) , prefiriéndose Na-OH y meglumina.

Ejemplos específicos de diluyentes solubles en agua adecuados son carbohidratos tales como monosacáridos como glucosa; oligosacáridos como sacarosa, lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; y azúcar-alcoholes como sorbitol, manitol, dulcitol, rubitol y xilitol. El sorbitol es un diluyente preferido.

Los otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de fluidez, retardadores de la cristalización tal como Povidona, etc., solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsionantes tal como Pluronic (poloxámero) , polietilenglicoles, carboximetilcelulosa sódica, aceite de ricino polietoxilado e hidrogenado, etc. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición de la primera capa del comprimido se escogen preferiblemente de tal manera que se obtenga una matriz para comprimidos que se disuelva rápidamente y no sea ácida.

La composición de la capa del comprimido comprende generalmente de 3 a 50 % en peso, preferiblemente de 5 a 35 % en peso de ingrediente activo; de 0, 25 a 20 % en peso, preferiblemente de 0, 40 a 15 % en peso de agente básico; y de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso de diluyente soluble en agua.

Otros constituyentes (opcionales) se pueden escoger, por ejemplo, de uno o más de los siguientes excipientes y/o adyuvantes en las cantidades indicadas:

de 10 a 30% en peso, preferiblemente de 15 a 25% en peso de aglutinantes, vehículos y cargas, con lo que se reemplaza el diluyente soluble en agua; de 0, 1 a 5% en peso, preferiblemente de 0, 5 a 3 % en peso de lubricantes; de 0, 1 a 5% en peso, preferiblemente de 0, 3 a 2 % en peso de agentes de control de fluidez; de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8 % en peso de retardadores de la cristalización; de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8 % en peso de solubilizantes; de 0, 05 a 1, 5% en peso, preferiblemente de 0, 1 a 0, 8 % en peso de agentes colorantes; de 0, 5 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8 % en peso de agentes de control de pH; de 0, 01 a 5% en peso, preferiblemente de 0, 05 a 1 % en peso de tensioactivos y emulsionantes.

Para preparar un comprimido de dos capas, se pueden comprimir las composiciones de la primera y segunda capa del comprimido de la manera usual en una prensa para comprimidos de dos capas, por ejemplo, en una prensa rotatoria de alta velocidad en un modo de formación de comprimidos de dos capas. Sin embargo, se ha de tener cuidado de no emplear una fuerza de compresión excesiva para la primera capa del comprimido que comprenden telmisartán. Preferiblemente, la relación de la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa a la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de ambas primera y segunda capas del comprimido está comprendida en el intervalo de 1:10 a 1:2. Por ejemplo, la primera capa del comprimido se puede comprimir a una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión principal de la primera más la segunda capa se realiza a una fuerza de 10 a 20 kN.

Durante la compresión del comprimido de dos capas se consigue que se forme una unión adecuada entre las dos capas debido a fuerzas de atracción distantes (fuerzas intermoleculares) y entrelazado mecánico entre las partículas.

Según la presente invención, al menos el 70% y típicamente al menos el 90% del telimisartán amorfo se disuelve después de 30 min.

Para conseguir una disolución y propiedades de liberación del fármaco óptimas, el método según la presente invención comprende

(a) preparar una solución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico y, opcionalmente, un solubilizante y/o un retardador de la cristalización;

(b) secar mediante pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización; y

(c) opcionalmente, añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d) .

En una realización preferida de este método, se prepara una solución alcalina acuosa de telmisartán disolviendo telmisartán en agua purificada con la ayuda de uno o más agentes básicos como hidróxido sódico y meglumina, y se añade un solubilizante y/o un retardador de recristalización. El contenido... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de telmisartán en una forma al menos 90% amoría, según se determina por la

medida de difracción de rayos X en polvo. que comprende a) preparar una solución acuosa que comprende telmisartán y al menos un agente básico, y b) secar por pulverización dicha solución acuosa a la temperatura ambiente o a temperaturas incrementadas de entre 50ºC y 100ºC en un secador por pulverización en isocorriente o en contracorriente, y a una presión de pulverización de 1 a 4 bar, para obtener un granulado secado por pulverización que tiene la siguiente distribución del tamaño de partículas: d10 : º20 μm d50 : º80 μm d90 : º350 μm.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, basado en 100 partes en peso de telmisartán, el granulado secado por pulverización comprende 5 a 200 partes en peso de agente básico.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el telmisartán se disuelve en agua con la ayuda de uno o más agentes básicos seleccionados del grupo que consiste en un hidróxido de metal alcalino, un aminoácido básico y meglumina.

4. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el agente básico es hidróxido de sodio y/o meglumina.

5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la solución acuosa de telmisartán comprende adicionalmente un poloxámero Pluronic como solubilizante y/o Povidona como un retardador de la cristalizacíon.

6. El método de la reivindicación 5, caracterizado porque el contenido en materia seca de la solución acuosa de partida es generalmente de 10 a 40% en peso.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la solución acuosa se seca por pulverización en un secador por pulverización en contracorriente a una presión de pulverización de 3 bar con

• una temperatura del aire de entrada de 125ºC,

• el flujo a través del baño de agua del serpentín calefactor ajustado a una temperatura de 80ºC y

• una tasa de pulverización de 11 kg/h

• dando como resultado una temperatura del aire de salida de aproximadamente 85ºC.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque en un ciclón de separación se obtiene un granulado secado por pulverización que tiene una humedad residual de : 5 % en peso.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la temperatura del aire a la salida del secador por pulverización se mantiene en aproximadamente 80ºC a 90°C.

10. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el granulado secado por pulverización es una solución solidificada o vidrio que tiene una temperatura de transición vítrea Tg de > 50ºC.

11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque telmisartán y los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización están en un estado amorfo sin cristalinidad detectable alguna.