Uso del nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

El compuesto (AK), la (Z)-3-(1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-fenilamino)-1-fenilmetileno]- 6-metoxicarbonil-2-indolinona,

o un tautómero, un estereoisómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Uso del nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar ÁMBITO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

Esta Invención se refiere al uso del compuesto (AK) para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades ¡nmunológlcas o de estados patológicos, en los que Interviene un componente ¡nmunológlco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El compuesto (AK), su obtención asi como la actividad farmacológica de este compuesto en la inhibición de qulnasas, p. ej. VEGFR-2, Idóneo para la terapia en oncología, se han publicado en el documento WO 1/2781.

La LCK, otra tlroslna-qulnasa perteneciente al grupo SRC de las tiroslna-quinasas, no mencionada en la referencia recién citada, está requerida funcionalmente para la activación de las células T mediante el receptor de antígenos de células T (TCR) (véase A.E. Nel: T-cell activation through antigen receptor; parte 1: Signaling components, signaling pathways, and signal integration atthe T-cell antigen receptor synapse; en J. Allergy Clin. Immunol. 19, 5, 758-77, 22) y posiblemente en la supervivencia de las células T (Seddon, B.; Legname, G.; Tomlinson, P.; Zamoyska, R.: Long-term survival but impaired homeostatic proliferation of naive T cells in the absence of p56 (LCK); en Science 29. 127-131, 2). Por lo tanto, un inhibidor de la LCK tiene un potencial terapéutico posible alto para el tratamiento de las enfermedades mediadas por las células T, p. ej. para el tratamiento de enfermedades inmunológicas. Se cree que ciertas enfermedades autoinmunes, tales como las enfermedades inflamatorias (por ejemplo la enfermedad del intestino inflamatorio, la artritis reumatoides, la glomerulonefritis y la fibrosis pulmonar, la psoriasis, las reacciones de hipersensibilidad de la piel, la aterosclerosis, la restenosis, el asma alérgico, la esclerosis múltiple y la diabetes de tipo 1, están asociadas con una activación inapropiada de las células T (J. H. Hanke y col., Inflamm. Res. 357, 1995). Además, el rechazo agudo de los órganos trasplantados así como la enfermedad llamada de injerto contra hospedante (graft versus host desease, GvHD) después de un trasplante de médula ósea ajena y de células germinales puede interpretarse como una consecuencia de la activación inapropiada de células T. Los inhibidores de la LCK dan pie a una estrategia de tratamiento de las indicaciones recién mencionadas. Los agentes de este tipo podrían brindar una terapia para el rechazo de trasplantes y para las enfermedades autoinmunes al tiempo que evitarían las toxicidades asociadas con los inmunosupresores empleados habitualmente, que son menos selectivos. El agente principal para la prevención o el tratamiento del rechazo de trasplante es la ciclosporina A, que, a pesar de que es eficaz, suele llevar asociados efectos secundarios, por ejemplo lesiones renales y la hipertensión, que se traduce en fallos renales en un número sustantivo de pacientes. Es una práctica contemporánea el tratamiento de la artritis reumatoides inicialmente con agentes de mitigan los síntomas, por ejemplo los NSAID, que no influyen en el progreso de la enfermedad y a menudo llevan asociados efectos secundarios no deseados. Un agente modificador de la enfermedad, de base racional, sin tales efectos secundarios nocivos, debería presentar por tanto beneficios significativos en la prevención o el tratamiento del rechazo de trasplante o de los estados patológicos autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide.

Hay indicios considerables de que el VEGF desempeña un papel clave en la patogénesis de la artritis reumatoides, en especial en la formación de tejido inflamatorio que reemplaza al cartílago (pannus) (Paleolog, E.M., Arthritis Res. 4, supl. 3, pp. 81-9, 22; Pavonen y col., J. Rheumatol. 29(1), 39-45, enero de 22; Afuwape, A.O. y col., Histol. Histopathol. 17(3), 961-72), 22. Por tanto, la inhibición combinada de tirosina-quinasas de VEGFR y la LCK se considera de beneficio potencialmente alto para pacientes de esta enfermedad. Las mismas consideraciones pueden aplicarse a la psoriasis y a la enfermedad del intestino inflamatorio (Folkman, J., Nat. Med. 1(1), 27-31, enero de 1995, revisión; Griga, T. y col., Hepatogastroenterology 49(43), 116-23, enero y febrero de 22; Creamer, D. y col., Arch. Dermatol. 138(6), 791-6), junio de 22.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En vista de la obra recién citada, existe una clara demanda de compuestos que sean activos como inhibidores de la LCK con el fin de tratar las enfermedades mediadas por las células T, p. ej. para el tratamiento de la fibrosis pulmonar, una enfermedad inmunológica o un estado patológico, en los que interviene un componen inmunológico. Es objeto de la invención el proporcionar el compuesto (AK), un tautómero, un estereoisómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. Un segundo objeto de la invención es una composición farmacéutica que contenga el compuesto (AK) junto con uno o más fármacos adicionales elegidos entre los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), los esteroideos, los fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD), los inmunosupresores y los modificadores de la respuesta biológica para utilizar en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que el compuesto (AK), la (Z)-3-(1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- met¡lcarbon¡l)-N-met¡l-am¡no)-fen¡lam¡no)-1-fen¡l-met¡leno]-6-metoxicarbonil-2-¡ndolinona; un tautómero, un estereo- isómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, es un inhibidor eficaz de la LCK y por lo tanto es especialmente indicado y eficaz para el tratamiento de la fibrosis pulmonar. El compuesto (AK) se ha descrito en WO 1/2781.

El compuesto (AK) puede administrarse por vía oral, parenteral o rectal. Es preferida la administración oral.

En la administración oral, rectal o tópica, el compuesto puede entregarse, si fuera necesario, en dosis divididas, para una dosificación diaria de ,1 a 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia de ,5 a 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia especial de 1 a 1 mg/kg de peso corporal.

Por vía parenteral, el compuesto puede administrarse en dosis menores, por ejemplo en una dosificación diaria total de ,1 a 5 mg/kg de peso corporal, con preferencia de ,5 a 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia especial de ,1 a 1 mg/kg de peso corporal.

Para su administración, el compuesto puede formularse con uno o más vehículos y/o diluyentes convencionales inertes, ya conocidos en farmacia, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua-etanol, agua-glicerina, agua-sorbita, agua- polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, por ejemplo grasas hidrogenadas o mezclas idóneas de las mismas, en preparaciones galénica convencionales, por ejemplo las tabletas simples o recubiertas, las pastillas, las cápsulas duras o blandas, los polvos dispersables o los gránulos, los jarabes o elixires, las soluciones inyectables, los viales, las suspensiones acuosas o aceitosas, las emulsiones, las soluciones, los aerosoles, las cremas, los ungüentos, los geles o los supositorios. Las formulaciones galénicas idóneas se describen en el documento citado previamente.

El compuesto (AK) puede administrarse también en combinación, de modo simultáneo o sucesivo, con uno o más fármacos adicionales elegidos entre los NSAID, los esteroides, los DMARD, los inmunosupresores, los modificadores de respuesta biológica y los broncodilatadores, que se definen a continuación.

Los NSAID ¡dóneos se eligen entre los inhibidores no selectivos de la COX: el ácido acetilsalicílico, la mesalazina, el ibuprofeno, el naproxeno, el flurbiprofeno, el fenoprofeno, el fenbufeno, el ketoprofeno, el indoprofeno, el pirprofeno, el carprofeno, la oxaprozina, el pranoprofeno, el miroprofeno, el tioxaprofeno, el suprofeno, el alminoprofeno, el ácido tiaprofénico, el fluprofeno, la indometacina, el sulindac, la tolmetina, el zomepirac, la nabumetona, el diclofenac, el fenclofenac, el alclofenac, el bromfenac, el ibufenac, el aceclofenac, la acemetacina, el fentiazac, el clidanac, el etodolac, el oxpinac, el ácido mefenámico, el ácido meclofenámico, el ácido flufenámico, el ácido niflumínico, el ácido tolfenámico, el diflunisal, el flufenisal, el piroxicam, el tenoxicam, el lornoxicam y la nimesulida y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los inhibidores selectivos de la COX 2: el celecoxib y el rofecoxib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los esteroides... [Seguir leyendo]

1. El compuesto (AK), la (Z)-3-(1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-¡l)-met¡lcarbon¡l)-N-metil-am¡no)-fenilamino)-1-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indol¡nona, o un tautómero, un estereolsómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

2. El compuesto (AK), o un tautómero, un estereoisómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, según la reivindicación 1, dicho tratamiento se realiza opcionalmente en combinación con uno o más fármacos adicionales, elegidos entre los NSAID: el ácido acetilsalicílico, la mesalazina, el ibuprofeno, el naproxeno, el flurbiprofeno, el fenoprofeno, el fenbufeno, el ketoprofeno, el indoprofeno, el pirprofeno, el carprofeno, la oxaprozina, el pranoprofeno, el miroprofeno, el tioxaprofeno, el suprofeno, el alminoprofeno, el ácido tiaprofénico, el fluprofeno, la indometacina, el sulindac, la tolmetina, el zomepirac, la nabumetona, el diclofenac, el fenclofenac, el alclofenac, el bromfenac, el ibufenac, el aceclofenac, la acemetacina, el fentiazac, el clidanac, el etodolac, el oxpinac, el ácido mefenámico, el ácido meclofenámico, el ácido flufenámico, el ácido niflumínico, el ácido tolfenámico, el diflunisal, el flufenisal, el piroxicam, el tenoxicam, el lornoxicam, la nimesulida, el meloxicam, el celecoxib y el rofecoxib, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los esteroides: la prednisona, la prednisolona, la metilprednisolona, la dexametasona, el budenosido, la fluocortolona y la triamcinolona; los DMARD: la sulfasalazina, la olsalazina, la cloroquina, la auranofina, la D- penicilamina, el metotrexato y la ciclofosfamida; los inmunsupresores: la ciclosporina A, el micofenolatomofetilo, el FK 56, el OKT-3, el ATG, la 15-desoxispergualina, la mizorribina, el misoprostol, la rapamicina, la reflunomida y la azatioprina; los modificadores de la respuesta biológica: interferón beta, el anti-TNF-alfa (Etanercept), el IL-1, el anti-CD3 o el anti-CD25; los broncodilatadores: el ipratropiobromuro, el oxitropiobromuro, el tiotropiobromuro, el clorhidrato de epinefrina, el salbutamol, el sulfato de terbutalina, el bromhidrato de fenoterol, el salmeterol y el formoterol.

3. El compuesto (AK), o un tautómero, un estereoisómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, según la reivindicación 1 ó 2, dicho compuesto (AK) se administra por vía oral, parenteral o rectal.

4. El compuesto (AK), o un tautómero, un estereoisómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, según la reivindicación 3, dicho compuesto se administra por vía oral o rectal en una dosis diaria de ,1 a 2 mg/kg de peso corporal y por vía parenteral en una dosis diaria total de ,1 a 5 mg/kg de peso corporal.

5. Composición farmacéutica que contiene (a) el compuesto (AK), la (Z)-3-(1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1il)-

metilcarbonil)-N-metil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o un tautómero, un estereoisómero o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y (b) uno o más fármacos adicionales elegidos entre los NSAID: el ácido acetilsalicílico, la mesalazina, el ibuprofeno, el naproxeno, el flurbiprofeno, el fenoprofeno, el fenbufeno, el ketoprofeno, el indoprofeno, el pirprofeno, el carprofeno, la oxaprozina, el pranoprofeno, el miroprofeno, el tioxaprofeno, el suprofeno, el alminoprofeno, el ácido tiaprofénico, el fluprofeno, la indometacina, el sulindac, la tolmetina, el zomepirac, la nabumetona, el diclofenac, el fenclofenac, el alclofenac, el bromfenac, el ibufenac, el aceclofenac, la acemetacina, el fentiazac, el clidanac, el etodolac, el oxpinac, el ácido mefenámico, el ácido meclofenámico, el ácido flufenámico, el ácido niflumínico, el ácido tolfenámico, el diflunisal, el flufenisal, el piroxicam, el tenoxicam, el lornoxicam, la nimesulida, el meloxicam, el celecoxib y el rofecoxib, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los esteroides: la prednisona, la prednisolona, la metilprednisolona, la dexametasona, el budenosido, la fluocortolona y la triamcinolona; los DMARD: la sulfasalazina, la olsalazina, la cloroquina, la auranofina, la D-penicilamina, el metotrexato y la ciclofosfamida; los inmunsupresores: la ciclosporina A, el micofenolatomofetilo, el FK 56, el OKT-3, el ATG, la 15-desoxispergualina, la mizorribina, el misoprostol, la rapamicina, la reflunomida y la azatioprina; los modificadores de la respuesta biológica: interferón beta, el anti-TNF- alfa (Etanercept), el IL-1, el anti-CD3 o el anti-CD25; y los broncodilatadores: el ipratropiobromuro, el oxitropiobromuro, el tiotropiobromuro, el clorhidrato de epinefrina, el salbutamol, el sulfato de terbutalina, el

bromhidrato de fenoterol, el salmeterol y el formoterol; opcionalmente junto con diluyentes y/o vehículos

farmacéuticamente aceptables, en forma de preparación combinada o en forma de kit de partes que contienen los componentes (a) y (b) en compartimentos separados para el uso simultáneo, separado o sucesivo en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el componente (b) es un NSAID elegido entre el ácido

acetilsalicílico, la mesalazina, el ibuprofeno, el naproxeno, el flurbiprofeno, el fenoprofeno, el fenbufeno, el ketoprofeno, el indoprofeno, el pirprofeno, el carprofeno, la oxaprozina, el pranoprofeno, el miroprofeno, el tioxaprofeno, el suprofeno, el alminoprofeno, el ácido tiaprofénico, el fluprofeno, la indometacina, el sulindac, la

tolmetina, el zomepirac, la nabumetona, el diclofenac, el fenclofenac, el alclofenac, el bromfenac, el ibufenac, el

aceclofenac, la acemetacina, el fentiazac, el clidanac, el etodolac, el oxpinac, el ácido mefenámico, el ácido meclofenámico, el ácido flufenámico, el ácido niflumínico, el ácido tolfenámico, el diflunisal, el flufenisal, el piroxicam,

el tenoxicam, el lornoxlcam, la nlmesullda, el meloxicam, el celecoxib y el rofecoxib, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el componente (b) es un esterolde elegido entre: la 5 prednlsona, la prednlsolona, la metilprednisolona, la dexametasona, el budenosldo, la fluocortolona y la

trlamclnolona.

8. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el componente (b) es un DMARD elegido entre: la sulfasalazina, la olsalazlna, la cloroqulna, la auranofina, la D-penicilamina, el metotrexato y la clclofosfamlda.

9. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el componente (b) es un inmunosupresor elegido entre la ciclosporlna A, el micofenolatomofetilo, el FK 56, el OKT-3, el ATG, la 15-desoxisperguallna, la mizorribina, el misoprostol, la rapamicina, la reflunomida y la azatioprina.

1. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el componente (b) es un modificador de respuesta

biológica elegido entre el interferón beta, el anti-TNF-alfa (Etanercept), el IL-1, el antl-CD3 y el antl-CD25.

11. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el componente (b) es un broncodilatador elegido entre el ipratropiobromuro, el oxitropiobromuro, el tiotropiobromuro, el clorhidrato de epinefrina, el salbutamol, el 2 sulfato de terbutalina, el bromhidrato de fenoterol, el salmeterol y el formoterol.