Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación.

R a significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación

Son objeto de la presente invención derivados de quinazolina de la fórmula general

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la trans- ducción de señales inducida por tirosina-quinasas, su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su preparación.

En la fórmula general I anterior

Ra significa un grupo bencilo, 1 -feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino,

Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, te- trahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto

(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-dietilami-no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina. Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que

Ra, Rb y Rc están definidos como se ha mencionado precedentemente, pero con excepción del compuesto

(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimet¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Ra significa un grupo 1 -feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino,

Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, te- trahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto

(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(d¡met¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Como compuestos de la fórmula general I particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:

(a) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,

(b) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(j) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(k) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloxi)-quinazoli- na,

(l) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]- quinazolina,

(m) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]- quinazolina,

(o) 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(N,N-d¡et¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-[(tetrah¡drofuran-3-¡l)metox¡]-

quinazolina,

(P) 4-[(R)-(1-fen¡l-et¡l)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimet¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-c¡cloprop¡lmetox¡-qu¡nazol¡na,

(t) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-[(S)-(tetrah¡drofuran-2-¡l)-metox¡]- quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos:

a) Reacción de un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general

Zi

Rb

(ni),

en la que

Rb está definido como se menciona al comienzo y

Zi representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi. La reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dime- tilformamlda, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahldrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en presencia de un agente sustractor de agua, convenientemente a temperaturas entre -5 y 15°C, preferiblemente a temperaturas entre -2 y 8°C.

Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o en una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 4-dlme-tllamlnoplrldlna, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejía de sosa, convenientemente a temperaturas entre - 5 y 15°C, preferiblemente a temperaturas entre -2 y 8°C.

Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de áster isobutílico de ácido clorofór- mico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, trlcloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, hexametildisilazano, N,N'- dlclclohexilcarbodiimida, N,N'-d¡c¡clohex¡lcarbod¡¡mlda/N-h¡drox¡succ¡n¡m¡da, 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'- carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahldrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dlmetilsulfóxido, etilenglicoldietil-éter, sulfolano, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre -5 y 15°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -2 y 8°C.

b) Reacción de un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como se menciona al comienzo, y

Z2 representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxl o sulfonlloxl sustituido tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-tolueno- sulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula general

H-Rb (V),

en la que Rb está definido como se menciona al comienzo.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahldrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetllformamlda, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, etllengllcolmonometiléter, etilenglicoldieti- léter o sulfolano o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base Inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciarla, por ejemplo trietilamina o N-etil- diisopropllamlna (base de Hünlg), pudlendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como un halogenuro de metal alcalino, a temperaturas entre -2 y 15°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -1 y 1°C. Sin embargo, la reacción también se puede llevar a cabo sin ningún disolvente o en un exceso del compuesto de la fórmula general V empleado.

En el caso de las reacciones precedentemente descritas, el grupo amino secundario unido a la quinazolina de la fórmula general II o IV se puede proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales los cuales, después de la reacción, se separan de nuevo. Como radicales protectores entran en consideración, por ejemplo, el grupo formilo, aceti- lo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo.

La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, ¡sopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por vía aprótica, por ejemplo en presencia de yodo- trimetilsilano, a temperaturas entre... [Seguir leyendo]

1.- Derivados de quinazolina de la fórmula general

NH

Rb

(I).

en la que

Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino, y

Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, te- trahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

2.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que Ra significa un grupo 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo, y

Rb y Rc están definidos como en la reivindicación 1, con excepción del compuesto

4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amlno]-6-{[4-(d¡met¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

3.- Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(a) 4-[(3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,

(b) 4-[(3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(j) 4-[(3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(k) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloxi)-quinazol¡- na,

(l) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]- quinazolina,

(m) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]- quinazolina,

(p) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,

(t) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)- metoxi]- quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

4.- El siguiente compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-¡lox¡)-

quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

5.- El siguiente compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimet¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-((S)-tetrah¡drofuran-3-iloxi)- quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

6 - Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

7.- Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

8.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos billares y la vesícula billar.

9 - Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes Inertes.

- Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general

Zi

Rb

(ni),

en la que

Rb está definido como en las reivindicaciones 1 a 5 y Zi representa un grupo lábil o un grupo hldroxl, o

b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y Z2 representa un grupo lábil, con un compuesto de la fórmula general

H-Rb (V),

(IV),

en la que

Rb está definido como en las reivindicaciones 1 a 5 y,

en caso necesario, un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas se separa de nuevo, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.