Derivados de dibencil¿amina como inhibidores de CETP.

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;

en la que

A es -COO-alquilo (C1-C4), ciano, -CHO, -CONH2, -CO-alquilo (C1-C4) o Q, en el que Q es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de cinco o seis miembros en el que cada átomo del anillo, con la excepción del átomo conectado con N de la Fórmula I, puede estar sustituido por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido por ciano, una cadena ramificada o lineal totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en el que cada átomo de carbono de dicha cadena o anillo está sustituido opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con amino, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1- C6),(alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), (alcoxilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), o (alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono- o disustituido con ciano, oxo, alcoxicarbonilo (C1-C6) o (alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), dicho átomo de azufre de dicha cadena o anillo está sustituido con uno o dos grupos oxo, de uno a cinco átomos de flúor o amino, y dicha cadena o anillo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con un grupo V en el que V es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de tres a seis miembros que contiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6),(alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), (alcoxilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), o (alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo); B es -NR15R16 o un heterociclo de 3 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho heterociclo esta unido con Y en un heteroátomo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente mono- odisustituido con R20.

Derivados de dibencil–amina como inhibidores de CETP

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos y derivados de dibencil–amina, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a su uso para elevar los niveles en plasma de ciertos lípidos, incluyendo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) , y para reducir los niveles en plasma de otros lípidos, tales como el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades que se ven afectadas por bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL y triglicéridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos (es decir, aquellos que tienen CETP en su plasma) , incluyendo los seres humanos.

La aterosclerosis y la arteriopatía coronaria (CAD) asociada con la misma es la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (hábito de fumar, obesidad, falta de ejercicio) y del tratamiento de la dislipidemia con una modificación de la dieta y terapia con fármacos, la cardiopatía coronaria (CHD) sigue siendo la causa más común de muerte en los EE. UU., país en el

que las enfermedades cardiovasculares son las responsables de un 44 % de todas las muertes, estando asociado el 53 % de éstas con una cardiopatía coronaria aterosclerótica.

Se ha mostrado que el riesgo de desarrollar esta afección está fuertemente correlacionado con ciertos niveles en plasma de lípidos. A pesar de que un LDL–C elevado puede ser la forma más reconocida de dislipidemia, no es en modo alguno el único factor significativo asociado con los lípidos que contribuye a la CHD. Los bajos niveles de HDL–C también son un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D. J., y col.: “High–density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”, Circulation. (1989) , 79: 8–15) .

Los niveles elevados de colesterol LDL y triglicéridos están correlacionados de forma positiva, mientras que los altos niveles de colesterol HDL están correlacionados de forma negativa con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD, sino que puede comprender una o más anomalías de lípidos.

Entre los numerosos factores que controlan los niveles en plasma de estos principios de los que depende la enfermedad, la actividad de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) afecta a los tres. El papel de esta glicoproteína plasmática de 70.000 dalton hallada en varias especies animales, incluyendo seres humanos, es transferir el éster de colesterilo y los triglicéridos entre partículas de lipoproteínas, que incluyen lipoproteínas de alta densidad (HDL) , lipoproteínas de baja densidad (LDL) , lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. El resultado neto de la actividad de CETP es una reducción del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de lipoproteínas es pro–aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un riesgo elevado de CHD.

En la actualidad, en el mercado no hay terapias para elevar los niveles de HDL totalmente satisfactorias. La niacina puede aumentar significativamente los niveles de HDL, pero tiene problemas serios relacionados con la tolerancia que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan los niveles de HDL–C, pero en algunos pacientes el resultado es un aumento en pequeña proporción (~10–12 %) . Como resultado, existe una necesidad médica no satisfecha de un agente terapéutico aprobado que eleve los niveles en plasma de HDL, invirtiendo o ralentizando de esta manera la progresión de aterosclerosis.

Por lo tanto, a pesar de que hay una diversidad de terapias contra la aterosclerosis, existe la necesidad y hay una búsqueda continua de terapias alternativas en este campo de la técnica.

La publicación de patente internacional WO–2005/100298 A1 describe compuestos de bencil–amina de los que se dice que son inhibidores de CETP útiles en el tratamiento de la aterosclerosis.

Sumario de la invención 45 La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en la que A es –COO–alquilo (C1–C4) , ciano, –CHO, –CONH2, –CO–alquilo (C1–C4) o Q, en el que Q es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de cinco o seis miembros en el que cada átomo del anillo, con la excepción del átomo conectado con N de la Fórmula I, puede sustituirse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido por ciano, una cadena ramificada o lineal totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en el que cada átomo de carbono de dicha cadena o anillo se sustituye opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono–, di– o trisustituido con amino, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1–C6) , (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , o (alquiltio (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono– o disustituido con ciano, oxo, alcoxicarbonilo (C1–C6) o (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , dicho átomo de azufre de dicha cadena o anillo está sustituido con uno o dos grupos oxo, de uno a cinco átomos de flúor o amino, y dicha cadena o anillo está opcionalmente mono–, di– o trisustituido con un grupo V en el que V es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de tres a seis miembros que contiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1–C6) , (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , o (alquiltio (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) ; B es –NR15R15 o un heterociclo de 3 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho heterociclo esta unido con Y en un heteroátomo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente mono– o disustituido con R20; X es C o N, en el que si X es N, R4 está ausente; Y es –CR11R12; cada uno de R1, R2, R3, R4, R6, R6, y R7 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, nitro, (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos alcoxilo (C1–C6) , uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxilo) , (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano) , o (alquiltio (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano) , o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 a 7 miembros en el que cada átomo de carbono de dicho anillo se sustituye opcionalmente por un átomo de oxígeno, en el que los átomos de oxígeno no están conectados entre sí, en el que dicho anillo está opcionalmente mono–, di–, tri–o tetrasustituido con halo, y opcionalmente mono– o disustituido con hidroxilo, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos alcoxilo (C1–C6) , uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxilo) , o (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano) ; cada R8,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en la que A es –COO–alquilo (C1–C4) , ciano, –CHO, –CONH2, –CO–alquilo (C1–C4) o Q, en el que Q es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de cinco o seis miembros en el que cada átomo del anillo, con la excepción del átomo conectado con N de la Fórmula I, puede estar sustituido por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido por ciano, una cadena ramificada o lineal totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en el que cada átomo de carbono de dicha cadena o anillo está sustituido opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono–, di– o trisustituido con amino, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1– C6) , (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , o (alquiltio (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono– o disustituido con ciano, oxo, alcoxicarbonilo (C1–C6)

o (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , dicho átomo de azufre de dicha cadena o anillo está sustituido con uno o dos grupos oxo, de uno a cinco átomos de flúor o amino, y dicha cadena o anillo está opcionalmente mono–, di– o trisustituido con un grupo V en el que V es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de tres a seis miembros que contiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1–C6) , (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , o (alquiltio (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) ; B es –NR15R16 o un heterociclo de 3 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho heterociclo esta unido con Y en un heteroátomo, y en el que dicho heterociclo está opcionalmente mono– o disustituido con R20; X es C o N, en el que si X es N, R4 está ausente; Y es –CR11R12; cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, nitro, (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos alcoxilo (C1–C6) , uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxilo) , (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano) , o (alquiltio (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano) , o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 a 7 miembros en el que cada átomo de carbono de dicho anillo se sustituye opcionalmente por un átomo de oxígeno, en el que los átomos de oxígeno no están conectados entre sí, en el que dicho anillo está opcionalmente mono–, di–, tri–o tetrasustituido con halo, y opcionalmente mono– o disustituido con hidroxilo, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos alcoxilo (C1–C6) , uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxilo) , o (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano) ; cada R8, R9, R10, R13, y R14 es, de forma independiente, hidrógeno, arilo o alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo; R11 es hidrógeno, arilo, (cicloalquilo (C3–C6) opcionalmente sustituido con arilo, de uno a tres alquilo (C1–C6) , de uno a tres alcoxilo (C1–C6) , de uno a tres haloalquilo (C1–C6) , de uno a tres haloalcoxilo (C1–C6) , uno o dos grupos hidroxilo, o de uno a nueve grupos halo) o (alquilo (C1–C6) , en el que dicho alquilo (C1–C6) está opcionalmente sustituido con arilo, de uno a tres alcoxilo (C1–C6) , de uno a tres haloalquilo (C1–C6) , de uno a tres haloalcoxilo (C1– C6) , uno o dos grupos hidroxilo, o de uno a nueve grupos halo) ; R12 es hidrógeno; cada uno de R15 y R16 es, de forma independiente, hidrógeno, –alquilo (C1–C6) –NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO–NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO–OR10–alquilo (C0–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –CO–O–R10, –alquilo (C1–C6) –NR13–alquilo (C0–

C6) –CO–R14, –alquilo (C1–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –SO2R10, –alquilo (C1–C6) –O–CO–NR8R9, –alquenilo (C2–C6) – CO–O–R10, –alquilo (C0–C6) –arilo, –alquilo (C0–C6) –heteroarilo, –alquilo (C1–C6) –O–arilo, –alquilo (C1–C6) –O– heteroarilo, –alquilo (C0–C6) –heterociclo, –alquilo (C0–C6) –cicloalquilo (C3–C6) , –alquilo (C0–C6) –cicloalquenilo (C3– C6) , alquinilo (C2–C6) , alquenilo (C2–C6) , alquilo (C1–C6) , ciano, o –CO–alquilo (C1–C6) , en el que cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo y alquilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, de uno a tres alquilo (C1–C6) , de uno a tres haloalquilo (C1–C6) , de uno a tres alcoxilo (C1–C6) , de uno a tres haloalcoxilo (C1–C6) , uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxilo; y cada R20 es, de forma independiente, –alquilo (C0–C6) –NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO–NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO– OR10, –alquilo (C0–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –CO–O–R10, –alquilo (C0–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –CO–R14, –alquilo (C0–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –SO2–R10, –alquilo (C0–C6) –O–CO–NR8R9, –O–alquilo (C1–C6) –CO–OR10, halo, – alquenilo (C2–C6) –CO–O–R10, –alquilo (C0–C6) –arilo, –alquilo (C0–C6) –heteroarilo, –alquilo (C0–C6) –O–arilo, –alquilo (C0–C6) –O–heteroarilo, –alquilo (C0–C6) –heterociclo, –alquilo (C0–C6) –cicloalquilo (C3–C6) , –alquilo (C0–C6) – cicloalquenilo (C3–C6) , alquinilo (C2–C6) , alquenilo (C2–C6) , alquilo (C1–C6) , alcoxilo (C1–C6) , oxo, ciano, o –CO– alquilo (C1–C6) , en el que cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo y alquilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos alquilo (C1–C6) , uno o dos haloalquilo (C1–C6) , uno o dos alcoxilo (C1–C6) , uno o dos haloalcoxilo (C1–C6) , uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es –COO–alquilo (C1–C4) , –CO–alquilo (C1–C4) o Q, en el que Q es un anillo totalmente insaturado de cinco o seis miembros en el que cada átomo del anillo, con la excepción del átomo conectado con N de la Fórmula I, puede estar sustituido por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido por ciano, una cadena ramificada o lineal totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en el que cada átomo de carbono de dicha cadena o anillo está sustituido opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono–, di– o trisustituido con amino, halo, ciano, hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C1– C8) , (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , o (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o anillo está opcionalmente mono– o disustituido con alcoxicarbonilo (C1–C6) o (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) , dicho átomo de azufre de dicha cadena o anillo está sustituido con uno o dos grupos oxo; cada uno de R1 y R6 es hidrógeno; R4 está ausente o es hidrógeno; y cada uno de R2, R3, R5 y R7 es, de forma independiente, hidrógeno, ciano, alquilo (C1–C8) o alcoxilo (C1–C8) , en el que cada uno de dichos sustituyentes alquilo y alcoxilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a nueve átomos de flúor.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es C; y cada uno de R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano, o CF3.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es C; cada uno de R1, R4 y R6 es hidrógeno; cada uno de R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano, o CF3; y A es –COOCH2CH3, –COOCH3, ciano, –CHO, –CONH2, –COCH2CH3, –COCH3 o Q, y Q es

en las que cada R0 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o de uno a nueve grupos halo) , hidroxilo, (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o de uno a nueve grupos halo) , amino, amido, ciano, oxo, carboxamoílo, carboxilo, o (alquiloxicarbonilo (C1–C6) opcionalmente sustituido, de forma independiente, con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o de uno a nueve grupos halo) .

5. Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en el que A es –COOCH2CH3, –COOCH3, ciano, – CHO, –CONH2, –COCH2CH3, –COCH3 o Q, y Q es en las que cada R0 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, (alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o de uno a nueve grupos halo) , hidroxilo, (alcoxilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o de uno a nueve grupos halo) , amino, amido, ciano, oxo, carboxamoílo, carboxilo, o (alquiloxicarbonilo (C1–C6) opcionalmente sustituido, de forma independiente, con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o de uno a nueve grupos halo) ; B es un heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que B está opcionalmente mono– o disustituido con R20 y cada R20 es, de forma independiente, –alquilo (C0–C6) –NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO–OR10, –alquilo (C0–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –CO–O–R10, –alquilo (C0–C6) – NR13–alquilo (C0–C6) –CO–R14, –alquilo (C1–C6) –OCO–NR8R9, –O–alquilo (C1–C6) –CO–O–R10, halo, alquilo (C1–C6) , –alquilo (C0–C6) –cicloalquilo (C3–C6) , –alquilo (C0–C6) –heterociclo, –alquilo (C0–C6) –heteroarilo, –alquilo (C0–C6) – arilo, alcoxilo (C1–C6) , halo, oxo, ciano, o –CO–alquilo (C1–C6) , en el que cada uno de dichos sustituyentes alquilo y alcoxilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos hidroxilo, o uno o dos alcoxilo (C1–C6) X es C; Y es –CR11R12; cada uno de R1, R4 y R6 es hidrógeno; cada uno de R2, R7, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano, o CF3; cada R8, R9, R10, R13, y R14 es, de forma independiente, hidrógeno, arilo o alquilo (C1–C8) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo; R11 es hidrógeno, arilo, (cicloalquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con arilo, de uno a tres alquilo (C1–C6) , de uno a tres alcoxilo (C1–C6) , de uno a tres haloalquilo (C1–C6) , de uno a tres haloalcoxilo (C1–C6) , uno o dos grupos hidroxilo, o de uno a nueve grupos halo) o (alquilo (C1–C6) , en el que dicho alquilo (C1–C8) está opcionalmente sustituido con arilo, de uno a tres alcoxilo (C1–C6) , de uno a tres haloalquilo (C1–C6) , de uno a tres haloalcoxilo (C1– C6) , uno o dos grupos hidroxilo, o de uno a nueve grupos halo) ; y R12 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en el que B es –NR15R16 en el que cada uno de R15 y R16 es, de forma independiente, hidrógeno, –alquilo (C1–C6) –NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO–OR10, –alquilo (C1–C6) –NR13– alquilo (C0–C6) –COO–R10, –alquilo (C1–C6) –O–CONR8R9, alquilo (C1–C6) , –alquilo (C0–C6) –heterociclo, –alquilo (C0– C6) –cicloalquilo (C3–C6) , –alquilo (C0–C6) –heteroarilo, –alquilo (C0–C6) –arilo, ciano, o –CO–alquilo (C1–C6) , en el que cada uno de dichos sustituyentes alquilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos hidroxilo, o uno o dos alcoxilo (C1–C6) ; y cada uno de dichos sustituyentes heterociclo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con alquilo (C1–C6) , alcoxilo (C1–C6) , hidroxilo o halo, en el que cada uno de dichos sustituyentes alquilo y alcoxilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos hidroxilo, o uno o dos alcoxilo (C1–C6) .

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en el que R11 es alquilo (C1–C6) opcionalmente sustituido con de uno a nueve grupos halo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que B es un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en

p es 0, 1º2 y cada R20 es, de forma independiente, –alquilo (C0–C6) –NR8R9, –alquilo (C0–C6) –CO–OR10, –alquilo (C0–C6) –NR13– alquilo (C0–C6) –CO–OR10, –alquilo (C0–C6) –NR13–alquilo (C0–C6) –CO–R14, –alquilo (C1–C6) –O–CO–NR8R9, –O– alquilo (C1–C6) –CO–O–R10, halo, alquilo (C1–C6) , –alquilo (C0–C6) –cicloalquilo (C3–C6) , –alquilo (C0–C6) –heterociclo, –alquilo (C0–C8) –heteroarilo, –alquilo (C0–C6) –arilo, alcoxilo (C1–C6) , halo, oxo, ciano, o –CO–alquilo (C1–C6) , en el que cada uno de dichos sustituyentes alquilo y alcoxilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos hidroxilo, o uno o dos alcoxilo (C1–C6) .

9. Un compuesto de acuerdo con 8, en el que R20 es halo, –COOH, o alquilo (C1–C6) , en el que cada uno de dichos sustituyentes alquilo está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con de uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos hidroxilo, o uno o dos alcoxilo (C1–C6) .

10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (1–morfolin–4–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H–tetrazol–5– il–amina; (R) –N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (1–morfolin–4–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H– tetrazol–5–il–amina; (S) –N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (1–morfolin–4–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H– tetrazol–5–il–amina; N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (2–metil–1–morfolin–4–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H– tetrazol–5–il–amina; (R) –N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (2–metil–1–morfolin–4–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]– 2H–tetrazol–5–il–amina; (S) –N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (2–metil–1–morfolin–4–il–propil) –5– (trifluoremetil) bencil]– 2H–tetrazol–5–il–amina; N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (1–piperidin–1–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H–tetrazol–5– il–amina; (R) –N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (1–piperidin–1–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H– tetrazol–5–il–amina; (S) –N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–2–metil–N–[2– (1–piperidin–1–il–propil) –5– (trifluorometil) bencil]–2H– tetrazol–5–il–amina; N– (3, 5–bis–trifluorometil–bencil) – (2–metil–2H–tetrazol–5–il) –[2– (1–pirrolidin–1–il–propil) –5–trifluorometil– bencil]–amina; (R) –N– (3, 5–bis–trifluorometil–bencil) – (2–metil–2H–tetrazol–5–il) –[2– (1–pirrolidin–1–il–propil) –5–trifluorometil– bencil]–amina; (S) –N– (3, 5–bis–trifluorometil–bencil) – (2–metil–2H–tetrazol–5–il) –[2– (1–pirrolidin–1–il–propil) –5–trifluorometil– bencil]–amina; (N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–N–[2–{1–[4– (etoximetil) –4–fluoropiperidin–1–il]–2–metil–propil}–5– (trifluorometil) bencil]–2–metil–2H–tetrazol–5–amina) ; (N–[3, 5–bis (trifluorometil) bencil]–N–[2–